炎癥標志物在急性心肌梗死中的預測作用

張靜敏，高永莉，葉磊，李東澤，萬智

(1.四川大學華西醫院急診科，成都 610041； 2.四川大學 a.災難醫學中心，b.護理學院急救與創傷護理學教研室，成都 610041)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指以冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引起的心肌壞死，是急診科常見的危急重癥之一。近年來，AMI疾病管理水平、藥物及介入治療在不斷進步，45歲以上人群AMI發病率呈逐年下降趨勢，但45歲以下人群的AMI發病率呈逐年上升趨勢，每年AMI死亡率總體呈上升趨勢[1]。AMI發生嚴重心血管不良預后的風險差異大，危險分層有助于正確選擇治療策略，了解AMI預后的相關因素，可為臨床醫師提供更多有價值的信息，以提高治療水平，減輕疾病負擔。心肌梗死相關的傳統評分，如心肌梗死溶栓治療臨床試驗評分，全球急性冠狀動脈綜合征評分等可用于評估心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征的危險程度。隨著生物標志物檢測方法及技術水平的不斷進步，生物標志物在AMI中的應用范圍也逐漸擴大，涉及疾病診斷、病情評估、預后預測等方面。動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥過程，隨著炎癥的激活和加速變化，AMI炎癥標志物可以及時反映機體的病理生理狀態[2-3]。既往研究表明，炎癥指標可以預測AMI的預后，也可以提高心肌梗死危險分層評分系統的預測效能[4]。現就炎癥標志物在AMI的預測作用予以綜述。

1 白細胞

白細胞是一類有核血細胞，包括單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞，可隨機體的不同功能狀態在一定范圍內變化。白細胞具有一定的趨化性，具有吞噬功能，可分泌多種因子，參與對炎癥和免疫反應的調控，不同種類白細胞以不同方式參與機體的防御反應。

各類白細胞計數、百分比是臨床常用的急性炎癥指標之一，檢測技術簡單、檢測成本低、應用廣泛，在AMI中也常常出現不同程度的增高。研究表明，隨著白細胞計數基線值增高，不穩定型心絞痛、AMI的住院死亡率或短期死亡率有所上升，白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數升高以及淋巴細胞計數降低均可作為不穩定型心絞痛、AMI死亡率的預測因子[5]。冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究的部分結果顯示，白細胞計數為(6～12)×109/L的AMI 1年后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)風險比(hazard ratio，HR)為1.64，白細胞計數大于12×109/L的AMI 1年后MACEsHR為2.65[6]。結合白細胞與心肌梗死風險評分系統也可以更精準地評估患者預后，如將中性粒細胞計數與全球急性冠狀動脈事件注冊(global registy of acute coronary events,GRACE)風險評分結合，可以提高凈重新分類改善指標和整體鑒別改善指數，更好地預測臨床結局[7]。另有研究表明，調整其他危險因素后，白細胞計數與死亡的相關性并不顯著，且與MACEs無關[8]。

不同類型白細胞對AMI預后的預測存在差異。增多的嗜酸粒細胞與急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者在術后6個月死亡率較低(OR=0.23，95%CI0.06～0.84,P=0.03)，但是長期隨訪發現死亡率較高(OR=2.21，95%CI1.26～3.88，P=0.006)[1]。中性粒細胞浸潤冠狀動脈斑塊和梗死心肌，通過釋放基質降解酶和活性氧類介導組織損傷，參與梗死后不良心臟重塑和血管成形術后新內膜的形成。Dragu等[5]研究顯示，白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數均可以預測AMI患者的死亡率，其中中性粒細胞計數的預測效能最高。

采用單一白細胞及其分類細胞相關指標的預測能力存在一定爭議，隨著研究的進展發現，白細胞各分類比值可以更好地預測AMI的預后。Zhang等[9]對14項ST段抬高型心肌梗死研究的Meta分析發現，中性粒細胞與淋巴細胞比值是PCI術后患者住院及長期預后的一個很好的預測因子，對支架內血栓、再次心肌梗死、心力衰竭、心律失常、死亡率等均有預測價值。白細胞與血小板平均體積的比值可以部分預測非ST段抬高型心肌梗死紫杉類藥物釋放支架的PCI與心臟外科手術之間的協同作用評分，可用于冠心病嚴重程度的預估，進行患者危險分層[10]。血小板與淋巴細胞比值越高，出現無復流現象的可能性越高，紫杉類藥物釋放支架的PCI與心臟外科手術之間的協同作用評分、心肌梗死損傷區域、住院死亡率、短期死亡率、長期MACEs發生率均相應升高[11]。血小板與淋巴細胞比值也可作為合并糖尿病心肌梗死患者發生急性腎損傷的獨立預測因子(OR=1.22，P<0.000 1)[12]。Cicek等[13]發現，結合血小板與淋巴細胞比值和中性粒細胞與淋巴細胞比值能更好地預測住院及長期死亡率。

2 白細胞介素及腫瘤壞死因子

白細胞介素(interleukin，IL)-6及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α是兩個主要的促炎標志物。IL-6參與炎癥細胞的活化和募集，刺激肝臟產生C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等急性期蛋白，同時通過心肌一氧化氮合酶發揮負向肌力作用。小鼠缺血再灌注實驗發現，IL-6 是無手術應激心臟缺血損傷期后再灌注早期(<1 d)心肌梗死面積形成的介導因子之一，可以使再灌注早期的心肌梗死面積增大[14]。

血清IL-6水平與AMI的預后相關。Fanola等[15]研究發現，IL-6獨立于傳統的臨床危險因素，與MACEs風險增加相關，IL-6每增加一個標準差，主要MACEs風險增加10%，心血管死亡或心力衰竭風險增加22%。除急性冠狀動脈綜合征外，調整其他臨床危險因素與炎癥生物標志物的已確診冠心病患者的死亡風險均隨IL-6增加而升高。AMI合并心源性休克的發生率為5%～10%，是AMI院內死亡的主要因素之一[15]。對于合并心源性休克的AMI患者，IL-6也是30 d內死亡可靠的獨立預后指標，以307 pg/mL作為臨界值，患者生存率存在明顯差異，特異度高達98%[16]。IL-6可能是AMI炎癥激活的加重因素，2008年發現的IL-34 也是一種存在于單核細胞及巨噬細胞的促炎癥細胞因子[17]。Tao等[18]研究發現，IL-34對慢性心力衰竭患者的預后有重要的預測價值，校正性別、年齡、傳統危險因素、腦鈉肽等因素后，仍可作為心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡率的重要預測指標。 此外，在AMI患者中，血漿IL-34水平與患者住院期間心力衰竭發生及1年后心力衰竭加重顯著相關；在5年隨訪中，隨著血漿IL-34水平升高，完全調整后復合終點(HR=1.38,95%CI1.12～1.70)與心血管死亡(HR=1.48，95%CI1.03～2.27)的發生風險顯著增加[19]。

TNF-α主要由巨噬細胞分泌，也可在一定條件下由淋巴細胞、單核細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生和釋放，可促進T細胞產生各種炎癥因子，進而促進炎癥發生，是一種心臟抑制性細胞因子，直接或通過誘導一氧化氮合酶降低心臟收縮力。TNF-α通過破壞心肌膠原和增加變性心肌膠原纖維數量誘導細胞外基質發生變化，使膠原基質重塑，促進心肌細胞肥大，還可促進心肌細胞凋亡，導致心肌細胞減少，纖維組織增多[20-21]。急性心肌缺血、再灌注均可使TNF-α水平升高[22]。Zhang等[23]的動物實驗顯示，心肌梗死組血漿TNF-α水平明顯高于假手術組及冠狀動脈結扎組。AMI后，與無左心室重構患者相比，存在左心室重構患者的基礎TNF-α水平更高，TNF-α≥10.33 pg/mL時，預測心室纖顫的靈敏度和特異度分別為89.5%和79.3%[24]。在心肌梗死后數月內，AMI患者的TNF-α水平有所升高，并持續長期存在于心肌細胞中，表明其對血管重塑可能具有長期作用。此外，TNF-α≥4.17 pg/mL時，再發心肌梗死或冠狀動脈死亡的風險增加3倍左右(RR=2.7，95%CI1.4～5.2，P=0.004)[25]。目前，基于人體AMI的TNF-α研究較少，但可以推測TNF-α對于AMI預后有一定價值。

3 CRP

在IL-6、IL-2、TNF刺激下，CRP主要在肝細胞合成，還可少量產生局部炎癥細胞。在機體感染或組織損傷時，血漿CRP水平急劇上升。CRP可以激活補體、增強吞噬細胞活力、促凝血、抑制血小板聚集、阻止過氧化物釋放等，與疾病活動呈正相關，可以監測病情、抗生素療效、鑒別細菌或病毒感染，高敏CRP(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)還可用于心血管疾病的風險評估，是心血管疾病最強有力的預測因子之一。

AMI過程中，心肌梗死區域釋放的大量IL-6刺激了CRP的產生。結扎大鼠冠狀動脈后，注射人CRP可以使心肌梗死面積最多增加40%，而減少補體可以顯著縮小心肌梗死面積，提示CRP是缺血性心肌損傷的主要介質之一[26]。CRP也可作為AMI心肌損傷程度的標志。一般情況下，AMI發生早期hs-CRP并未達到高峰，PCI術后可緩慢達到峰值，?rn等[27]發現，在PCI成功后2 d，hs-CRP水平顯著上升，不僅與梗死區域顯著相關(r=0.56，P=0.000 1)，也與左心室重構顯著相關(r=0.42，P=0.006)。急診PCI圍手術期hs-CRP峰值可以預測左心室的功能受損情況，可用于圍手術期相關風險的評估，并在隨訪期間具有一定的預測價值[28]。Carrero等[29]對2006—2011年17 464例心肌梗死患者的隨訪研究發現，心肌梗死30 d后的hs-CRP對MACEs或死亡風險也有預測價值，其中hs-CRP為3～10 mg/L患者的MACEs年發生率為10.0%(HR=1.37)，hs-CRP>10 mg/L患者的MACEs年發生率為13.9%(HR=1.40)，Kang等[30]的研究結果與其一致。Mani等[31]通過全球多中心研究的患者16周急性冠狀動脈綜合征治療證實，急性冠狀動脈綜合征患者基線及隨訪hs-CRP均與MACEs、心源性死亡、全因死亡獨立相關。

CRP對于一些圍手術期并發癥也有一定的預測意義。造影劑相關性腎病是PCI術后較常見的并發癥之一，在醫源性腎病中，其發生率僅次于藥物源性及腎急性缺血性腎損傷。發生造影劑相關性腎病患者的CRP水平較未發生造影劑相關性腎病患者高，并可以預測造影劑相關性腎病的發生(AUC=0.612，P=0.050；靈敏度50.0%，特異度76.2%；cut-off值4.75 mg/L)，聯合降鈣素原可提高其預測效果(AUC=0.678，P=0.002；靈敏度82.1%，特異度54.6%；cut-off值0.064 mg/L)[32]。CRP隨時間變化的速度(CRP velocity-CRPv)也與急性腎損傷獨立相關(OR=1.03，P=0.001)，也可以預測急性腎損傷的發生[AUC=0.712,P<0.001；靈敏度70%，特異度65%；cut-off 值 0.8 mg/(L·h)][33]。

CRP與其他血清學指標聯合也可以預測AMI的預后。CRP與白蛋白的比值也可作為PCI治療后急性腎損傷發展的風險評分[34]。CRP與白蛋白的比值還可作為冠狀動脈血栓負荷的可靠標志物，間接預測MACEs發生[35]。

4 降鈣素原

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是由甲狀腺C細胞產生的116種氨基酸組成的無活性降鈣素前肽物質。正常情況下，PCT不進入外周循環，在病理狀態下，肺、肝、腎、等多種器官均可以分泌，其生成過程受細菌毒素及炎癥細胞因子的調節。PCT是一種常見的炎癥標志物，通常在細菌、真菌、寄生蟲感染中升高。與CRP、白細胞、發熱等相比，通過PCT水平判斷感染的準確性更高，高水平PCT與感染的嚴重程度相關，在區別AMI感染者與非感染者時具有更高的靈敏度及特異度[36]。

研究表明，AMI患者的PCT水平顯著高于正常對照人群，AMI患者發病第1周的血漿PCT呈拋物線變化趨勢，入院PCT≥1.4 μg/L患者的MACEs風險升高50%，平均PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs風險升高150%，峰值PCT ≥5.1 μg/L患者的MACEs風險升高150%[37]。另有研究顯示，平均PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs風險升高150%，峰值PCT≥5.1 μg/L患者的MACEs風險升高150%[38]。Remskar等[39]評估心肌梗死8 d內AMI患者的PCT水平顯示，只有合并嚴重左心衰竭、心搏驟停后復蘇或細菌感染患者的PCT水平升高，表明PCT通過炎癥與心肌梗死相關并發癥存在相關性。Kelly等[40]對977例AMI患者的研究發現，術前PCT與患者年齡、GRACE評分、血糖、腎小球濾過率呈負相關；隨訪顯示，PCT與左心室功能不全及左心室容積有一定相關性；多變量Cox比例風險分析也顯示，log PCT與AMI患者MACEs獨立相關(HR=1.39，95%CI1.13～1.71，P=0.002)。此外，首次PCT、峰值PCT、平均PCT值均可以預測老年AMI患者MACEs的發生[38]。

無復流現象是PCI的常見并發癥，存在此現象的ST段抬高型心肌梗死患者梗死后并發癥、左心室重塑、惡性心律失常等不良結局的發生率相對更高。此類患者的PCT水平相對更高，因此PCT水平升高是PCI患者復流現象的獨立預測因子[41]。PCT與不良結局的病理生理機制可能是多因素的，可能受到急性炎癥反應的多重細胞因子的刺激，也可能與一氧化氮合酶途徑相關，進而導致缺血再灌注損傷以及心肌收縮力和血管張力的改變。

5 炎癥相關評分系統

目前，已經建立了一些基于炎癥的預后評分，最初用于惡性腫瘤患者預后的預測。格拉斯哥預后評分(Glasgow prognostic score，GPS)由血清CRP及白蛋白組成，是多種惡性腫瘤的預后指標之一；由血清CRP和外周血白細胞計數組成的預后指數也與許多腫瘤疾病的死亡率相關[42]。血清白蛋白水平降低與急性冠狀動脈綜合征的不良預后相關。炎癥可增加AMI患者的血管通透性，促進血清白蛋白向血管內轉移，AMI患者血清白蛋白水平降低是炎癥、蛋白質和鈣攝入不足的綜合表現，因此GPS可以同時反映全身炎癥反應及營養狀況[43]。Jia等[44]研究顯示，與GPS較低的患者相比，GPS較高的患者住院死亡率、隨訪死亡率、累積死亡率均較高。在老年心肌梗死患者中，隨著GPS及預后指數增加，MACEs及住院死亡率顯著增加；多因素回歸分析顯示，GPS與MACEs及住院死亡率獨立相關，而預后指數僅與MACEs獨立相關[45]。預后營養指數是以血清白蛋白和外周血淋巴細胞計數為基礎的肝細胞癌預測因子，其預后價值并不優于血清白蛋白[46]。另有研究顯示，預后營養指數較低AMI患者的院內和長期死亡率及MACEs風險顯著升高，可作為ST段抬高型心肌梗死患者死亡的獨立預后因素[47]。傳統危險評分如GRACE評分，包含年齡、心率、血壓、肌酐等，沒有考慮炎癥成分，如果將傳統預后評分與炎癥的預后評分相結合，將更好地綜合評估AMI。由此可見，炎癥評分系統在AMI預后評估中有重要作用，但目前很多炎癥相關評分系統尚未應用于AMI的研究及驗證。

6 小 結

AMI整個病程伴隨著局部及全身炎癥的激活，不同種類炎癥標志物對于MACEs的發生有不同程度的預測作用，對于其他相關并發癥也有一定的預測作用。炎癥標志物在AMI的作用是國內外學者關注的熱點和焦點，也是最可能獲得突破的領域。單一炎癥標志物、多種炎癥標志物聯合以及結合炎癥標志物的危險分層評分系統均對AMI的診治具有指導作用，但還需要大量臨床實踐進一步探索炎癥相關標志物的預后價值。