A型肉毒素在頜面部非美容性應用的研究進展

毛恩玉，申秦顥，羅應偉

(昆明醫科大學附屬口腔醫院牙周科，昆明 650500)

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是一種有芽孢的厭氧桿菌產生的強效神經毒素，按其血清學和抗原特性的不同，可分為7型：A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型。其中，A型BTX(botulinum toxin type A，BTX-A)毒力強，穩定性好，制備方便，低溫下貯存時間長，是臨床常用的一類BTX。目前，應用較多的BTX-A品牌有保妥適、麗舒妥以及衡力，其中衡力BTX-A與保妥適的效價相近，而1 U的保妥適等于3.5 U的麗舒妥[1]，但并不建議直接進行劑量換算。BTX-A不僅能阻斷突觸前間隙釋放乙酰膽堿到神經肌肉的接合處，從而導致肌肉松弛或腺體分泌功能降低[2]，還能抑制細胞內P物質、谷氨酸、降鈣素基因相關肽等神經肽和炎癥介質的釋放，具有緩解疼痛的作用[3]，同時對成纖維細胞的增殖和分化也有一定的抑制作用。目前，BTX-A被廣泛應用于整形美容領域，如除皺、治療咬肌肥大、瘢痕疙瘩等[4]。而其在頜面部的非美容性應用也越來越受到關注。Daelen等[5]報道，BTX-A可用于治療習慣性顳下頜關節(temporomandibular joint，TMJ)脫位。1999年，Freund等[6]首次發現注射BTX-A能改善顳下頜關節紊亂病(temporomandibular disorders，TMD)患者的癥狀和體征，如緩解疼痛、改善咀嚼功能等。國際運動障礙協會基于治療帕金森病伴隨癥狀的循證醫學證據認為，BTX治療流涎有效[7]。近年來，隨著BTX-A在頜面部非美容性應用的日益增多和研究的深入，出現了一些新的觀點和焦點。現就BTX-A在頜面部非美容性應用的研究進展予以綜述。

1 治療TMD

TMD是一類病變累積顳下頜關節和面部咀嚼肌疾病的總稱，其主要癥狀為關節區或咀嚼肌疼痛，關節彈響、雜音，張口受限等[8]。面部肌筋膜疼痛是TMD的常見癥狀，其發病機制尚不清楚，但關于其發病機制的假說有缺血性肌肉痙攣、肌梭過度活躍、末梢神經高度敏感等[9]。BTX-A可通過減弱肌張力緩解疼痛，其具體機制包括抑制炎癥反應，抑制血管活性物質和神經傳導遞質的釋放，以及間接降低周圍神經對疼痛的敏感性。Muoz Lora等[10]通過動物實驗驗證了在關節內注射BTX-A可減少P物質、鈣基因調節相關肽以及白細胞介素-1β的釋放，從而減輕骨關節炎導致的疼痛。Sidebottom等[11]對62例接受BTX-A注射治療的肌筋膜疼痛患者在注射6周后采用視覺模擬評分法進行評估，注射的最高劑量為50 U，結果顯示79%的患者疼痛減輕，其中56%的患者疼痛降至最低水平。Guarda-Nardini等[12]將BTX-A分別注射至肌筋膜疼痛患者的咬肌(30 U)和顳肌(20 U)，隨訪1個月后發現，兩者的疼痛緩解程度均明顯優于注射0.9%NaCl注射液。Zayed等[13]在肌電圖儀引導下對10例肌筋膜疼痛患者進行BTX-A肌內注射，其中咬肌分5個注射點共20 U，顳肌為3個注射點共12 U，觀察6個月后發現患者的疼痛減輕，張口度改善。不論是與保守治療相比，還是作為輔助治療手段，BTX-A均能發揮較好的鎮痛作用[14]。Abboud等[15]通過對25例肌筋膜疼痛患者進行BTX-A注射治療發現，局限性肌筋膜疼痛患者中有69.2%疼痛減輕，而牽涉性疼痛患者中只有16.7%癥狀緩解，提示不同類型的疼痛對BTX-A反應不一。另外，疼痛緩解的程度與精神心理因素密切相關，一部分肌筋膜疼痛的患者伴隨焦慮、抑郁等心理問題，異常的心理狀態可能導致其對外界刺激的疼痛更加敏感，從而影響BTX-A的注射治療效果[16]。

附著于關節盤的翼外肌上頭和附著于髁突的翼外肌下頭功能不協調是導致關節盤前移位，進而出現關節彈響的重要原因。有文獻報道，因翼外肌上下兩頭附著位置和功能的差異，其收縮時可能會引起關節盤移位，而翼外肌內注射BTX-A能使關節盤的移位幅度減小[17]。Emara等[18]對7例關節彈響的患者雙側翼外肌內注射35 U BTX-A，隨訪4個月發現，彈響癥狀逐漸消失，從術前的平均每周10余次降至注射后1次甚至不發生彈響，最大張口度從術前的45.55 mm降至38.55 mm，側向運動幅度也明顯降低；同時磁共振成像顯示盤-髁關節的位置改善，更利于盤-髁關系的穩定，從而減少關節盤移位的發生。雖然注射BTX-A能使關節盤的移動幅度減小，但并不能使關節盤恢復至正常位置，且對于移位較明顯的病例，可能需要手術治療來改善，因此 BTX-A注射治療關節盤移位的療效有待進一步研究。

2 治療TMJ脫位

TMJ脫位是指髁突過度向前導致關節窩空虛，超過了下頜運動的正常范圍，而不能回到正常的位置[19]。其可分為急性、復發性和習慣性脫位3種，其中急性脫位可因創傷后引起或與精神疾病伴隨，TMJ脫位最常發生的是向前脫位。其可能的發病原因為關節解剖結構異常導致功能不穩定，如肌肉功能亢進，關節囊或關節韌帶松弛。BTX-A能使肌肉暫時麻痹，減弱翼外肌的收縮力，避免髁突在張口時的過度運動，從而減少脫位的發生。Yoshida[20]對32例復發性脫位患者進行注射治療后發現，雙側翼外肌內注射50 U BTX-A能有效控制脫位的復發，這些患者的平均注射次數約為3次，但年齡、性別、是否無牙頜會影響注射次數；與習慣性TMJ脫位相比，神經源性的TMJ脫位因肌肉收縮強度大，BTX-A注射劑量和次數需增加以避免復發。Fu等[21]對5例患有嚴重系統性或神經源性疾病的老年習慣性TMJ脫位患者進行肉毒素翼外肌內注射后，隨訪2年發現，無一例復發，并認為TMJ脫位與開口肌群、閉口肌群功能失調相關，而不是由于咀嚼肌功能亢進。Vázquez Bouso等[22]也報道了對于神經源性關節脫位的患者，雙側翼外肌內注射25～50 U BTX-A后，脫位次數明顯減少甚至不再復發。目前，關于注射BTX-A治療TMJ脫位的臨床研究較少，多為單個病例報道，缺乏說服力；同時在注射過程中可能引起上頜動脈和翼叢的損傷，且注射液易外流至周圍組織，造成暫時性吞咽困難、發音困難、鼻腔反流等并發癥，由于BTX-A的作用時間為2～3個月，所以需重復注射防止復發，而注射次數過多又將造成骨質或肌肉更大的損傷，這些問題均有待進一步探究。

3 治療磨牙癥

磨牙癥是一種運動神經功能的紊亂，其被定義為咀嚼肌的重復性運動，以緊咬牙或磨牙為特征[23]。清醒狀態下發生的磨牙癥稱為日磨牙癥，睡眠狀態下發生的磨牙癥稱為夜磨牙癥。夜磨牙發生時牙齒的接觸為病理性接觸，其咀嚼肌收縮力大，持續時間長，可導致牙體組織磨耗，關節肌肉疲勞、疼痛，關節盤和髁突的相對位置異常，易發生TMD，甚至出現暫時性頭痛，影響咀嚼、發音、吞咽等功能[24]。磨牙癥的發病因素包括藥物誘導、頭部外傷等，以及一些運動障礙性疾病(帕金森病、肌張力障礙、多發性硬化癥和舞蹈癥)[25]，發生在兒童的磨牙癥還與睡眠姿勢、遺傳因素相關。

Shim等[26]采用多導睡眠監測儀記錄20例磨牙癥患者在咬肌和(或)顳肌注射BTX-A前和注射4周后的變化，注射劑量為25 U，結果發現睡眠過程中磨牙的次數和頻率無明顯差異，但儀器監測顯示肌肉收縮強度下降，同時大部分患者自覺磨牙和緊咬牙的癥狀減輕，這種臨床監測與患者自覺癥狀的差異可能與在治療過程中患者的部分抑郁、焦慮等負面情緒得到緩解有關。Lee等[27]對12例夜磨牙癥患者的隨機對照研究也證實，BTX-A注射治療能改善磨牙癥狀；同時，他們還發現咬肌注射治療后雖然磨牙癥狀改善，但顳肌仍處于收縮狀態，所以認為咬肌和顳肌應同時注射。另有學者通過研究也發現，咬肌和顳肌同時注射BTX-A能降低磨牙癥的發作頻率[28-29]。Asutay等[30]回顧性分析了25例磨牙癥患者在BTX-A注射治療前后的視覺模擬評分法值，結果顯示23例患者的疼痛癥狀均有減輕，但并未評估其磨牙次數的變化。另有研究發現，一些與系統性或神經性疾病伴隨的夜磨牙癥狀在BTX-A注射治療后明顯改善，其中咬肌劑量為25 U，顳肌為12.5 U，因這些患者均患有多發性硬化癥，故學者認為磨牙癥的發生與基底節和下丘腦皮質區的結構發生改變，造成中樞神經系統的傳遞介質多巴胺、去甲腎上腺素含量變化有關[31]。有學者報道，將40～60 U BTX-A注射至磨牙癥患者的咬肌和顳肌，注射治療12 h后，患者的磨牙頻率減少，且在48 h后，磨牙癥狀消失，但建議在注射前可先給予多巴胺受體激動類藥物治療，若效果不滿意，再行BTX-A注射治療[32]。

4 治療流涎

流涎為肌萎縮側索硬化癥、帕金森病、腦癱等神經系統疾病的伴隨癥狀，由于吞咽困難、舌運動障礙、異常彎曲姿勢、習慣性張口等導致唾液蓄積溢出口腔[33]。流涎能導致多種后遺癥，如口腔衛生情況不良、口臭、口周皮炎、進食障礙、言語困難和吸入性肺炎等[34]。其發病機制尚不明確，可能與以下因素有關：唾液分泌量或唾液流速增加、唾液清除能力下降、維持唾液于口腔中的能力障礙[35]。Alvarenga等[36]對17例患有神經系統疾病的兒童進行BTX-A唾液腺注射治療后，隨訪2年發現，70%的兒童唾液分泌量不同程度減少，其中35%的兒童流涎癥狀幾乎消失，但有23%的兒童需進行再次注射，這可能與BTX-A的時間有效性相關。Tiigimae-Saar等[37]在帕金森病患者的腮腺和下頜下腺注射BTX-A，1個月后觀察發現，唾液量減少，但唾液內乳酸桿菌含量增多，唾液緩沖能力下降，提示BTX-A注射可能導致口腔微環境改變，所以患者在治療期間應注重口腔維護。Mazlan等[38]選取不同劑量(100 U和200 U)的BTX-A注射于雙側腮腺和下頜下腺，結果發現注射2周后，唾液量均減少，且唾液減少的時間可持續半年，期間患者并未出現口干癥狀。為避免因唾液過度減少引發相關口腔問題，在注射過程中劑量的確定應考慮年齡、性別、腺體大小等因素，年齡大的患者皮下組織疏松，藥物易滲透，在治療過程中應減量，而腮腺較下頜下腺含有的腺體多，應適當增加注射劑量。王蕾等[39]對24例流涎患者采用雙側腮腺和下頜下腺BTX-A注射治療，劑量共100 U，治療1個月后發現，所有患者的視覺模擬評分法評分均改善，且流涎的次數和唾液量減少，其中有4例患者出現暫時性的不良反應，如吞咽困難和口干，但目前尚不能肯定采用超聲引導注射可以避免不良反應的發生。另外，關于BTX治療流涎的共識強調3個月內不能重復注射BTX，以減少BTX-A抗體的產生，若體內已產生BTX-A抗體，可更換為BTX-B進行注射，同時應結合行為管理和藥物治療[40]。

5 BTX-A注射治療的注意事項和不良反應

BTX-A的治療中也存在一些問題。不同的學者對BTX-A的制備、劑量和注射位點不同，導致BTX-A的注射治療并未標準化，這可能是導致研究結果不同的原因。另外，BTX-A注射治療的有效性一般持續3～6個月，隨著神經末梢新芽形成及神經、肌肉接合的再生，癥狀可復發，可視具體情況酌情調整劑量重復注射，以獲得良好療效。但有研究顯示，注射濃度過高或頻繁注射可導致肌肉附著區域的骨密度下降和骨質吸收破壞，提示臨床醫師在肌內注射BTX-A后，應密切監測骨密度變化[41]。

BTX-A注射治療的常見并發癥有局部注射導致腫脹、疼痛、皮膚紅斑、暫時性感覺減退、吞咽困難、咀嚼無力、面部僵硬、口干等，全身反應較少見，如發燒、惡心、疲勞、瘙癢[42]，這些不良反應大部分是可逆的，恢復一段時間后可自行消失。對于本身有吞咽困難、神經肌肉功能障礙的患者，發生不良反應的風險增加，故術前應全面評估BTX-A的適用性。同時因個體免疫功能的差異，注射BTX-A導致過敏的問題應引起臨床醫師的重視，有文獻報道咬肌內注射BTX后產生了局部過敏反應，主要表現為鼻塞、眼瞼水腫，同時伴有四肢肌肉無力[43]。由于BTX-A在注射過程中可形成中和抗體，誘發超敏反應，故為了減少過敏反應的發生，術前應詳細詢問過敏史，嚴格控制注射劑量和多次注射的間隔期，防止抗體的產生。一旦出現過敏反應，應立即停用BTX-A，注射抗過敏藥物或糖皮質激素，必要時給予吸氧、腎上腺素、氣管插管等對癥治療[44]。另外，為避免因肌肉血管的解剖差異造成的注射部位偏差，應在肌電圖儀或超聲、磁共振成像等影像技術引導下注射，以提高注射的準確性[45]。

6 小 結

隨著BTX-A適應證的擴大，其在頜面部的非美容性應用也逐漸增多，BTX-A注射治療不僅能有效緩解疼痛，治療流涎，改善下頜不自主運動，減少TMJ脫位的發生，還具有微創、復發率低、并發癥少等優點。但BTX-A注射的安全性不容忽視，各品牌產品的效價不同，它們的使用劑量也不具有可比性，過量或反復注射BTX-A可能會造成嚴重、長期的不良反應，故在注射治療過程中應充分評估患者全身情況，嚴格掌握適應證和禁忌證，熟悉注射區域的解剖結構，注射后定期隨訪觀察，以最大程度地發揮BTX-A的治療作用。目前，因缺少關于BTX-A注射治療的大樣本、長期安全性隨機對照研究，注射標準和療效評價的差異以及治療機制的不明確，其臨床應用推廣進程緩慢，故未來需進一步研究。