全腦功能連接分析鼻咽癌患者放射治療后認知障礙

袁冬存，洪炎佳，黃穗喬，梁志瑩，李 兵，薛曉宇

(1.安徽省婦幼保健院放射科，安徽 合肥 230000；2.華南理工大學材料科學與工程學院，廣東 廣州 510006；3.中山大學孫逸仙紀念醫院放射科，廣東 廣州 510120)

鼻咽癌放射治療(簡稱放療)后認知功能損傷影響鼻咽癌患者遠期生存質量。既往MRI研究[1-2]多關注腦組織結構改變，并不能完全揭示產生認知障礙的原因。近期有學者[3-4]發現鼻咽癌放療后患者全腦功能連接異常。本研究采用靜息態MRI分析放療后認知障礙鼻咽癌患者全腦功能連接異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—2017年1月76例于中山大學孫逸仙紀念醫院經病理確診的T1N2M0～T4N3M0(UICC第7版)鼻咽癌患者，包括放療后認知障礙組(radiotherapy-cognitive impairment, RT-CI組)20例、放療后無認知障礙組(radiotherapy-no-cognitive impairment, RT-No-CI組)34例及未放療組(no-radiotherapy, No-RT組)22例。納入標準：RT-CI組，①放射及化學治療(簡稱放化療)結束6個月以上，放療方案接近，放療野為頭頸聯合野或鼻咽加頸部，三維適形放療或調強放療，且放療前、放療期間或放療后均接受順鉑、5-氟尿嘧啶等鼻咽癌化療常用藥物聯合化療；②放療時入組時年齡18～60歲；③主訴認知功能障礙；④放療前后無明確顱內侵犯或轉移病灶，顱內無腫瘤及腦血管病變，無頭顱外傷史或手術史；⑤無視覺、聽覺或運動能力損傷等影響神經功能測試疾病；⑥右利手。RT-No-CI組：患者未訴明顯認知功能障礙癥狀；其余標準同上。No-RT組：①無大劑量放射線照射史；②無視覺、聽覺或運動能力損傷等影響神經功能測試疾病；③右利手。記錄患者性別、年齡、受教育年限、放療時間及放療總劑量，并以北京版蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)量表進行整體認知功能評價[3]。

1.2 儀器與方法 采用Philips Intera 3.0T超導MR儀，以頭部8通道相控陣線圈(SENSE-HEAD-8)采集靜息態功能MRI。囑患者仰臥，檢查時閉眼、放松，保持清清醒，避免進行系統性思考。掃描參數：3D T1W，TR/TE/TI=1 900 ms/2.52 ms/900 ms，FA=9°，層厚1 mm，間距0，矩陣256×256，共掃描176層；BOLD靜息態MRI，采用EPI序列，TR/TE=2 000 ms/30 ms，FA=90°，層厚3 mm，間距1 mm，矩陣64×64，共掃描36層、240個時間點。

1.3 數據處理 采用Matlab 2010a(The Match Works.Inc)軟件對靜息態MRI數據進行預處理，包括：①轉換圖像格式；②去除每組數據前10個時間點；③校正時間層；④校正頭動；⑤去除腦白質及腦脊液信號協變量，采用EPI模板空間標準化，去線性漂移。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。計量資料以±s表示，計數資料以頻數表示。采用兩樣本t檢驗比較RT-CI組與RT-No-CI組間放療時間及放療總劑量差異；以χ2檢驗比較3組間性別差異；單因素方差分析比較3組間其他一般資料和MoCA量表評分差異，組間兩兩比較采用LSD法；以REST軟件對預處理后數據進行全腦功能連接分析，根據自動解剖學標記(automated anatomical labeling, AAL)模版提取共90個標記腦區內所有體素的平均時間序列，自動計算每對腦區間的皮爾森相關系數，以之為該對腦區間的功能連接強度，采用FDR多重比較校正，獲得到功能連接異常腦區(P<0.01)；對相關系數進行Fisher法Z值轉換。采用Pearson相關分析觀察Z值與MoCA量表評分的關系。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組間一般資料及MoCA量表評分比較 3組間年齡、性別、教育年限差異無統計學意義(P=0.30、0.33、0.37)，MoCA量表評分差異有統計學意義(P<0.01)。兩兩比較，RT-CI組MoCA評分低于RT-No-CI組及No-RT組(P均<0.01)，RT-No-CI組MoCA評分低于No-RT組(P<0.01)。RT-CI組與RT-No-CI組間放療時間及放療總劑量差異均有統計學意義(P均<0.01)。見表1。MoCA量表子項目評分結果示3組間視空間與執行能力及延遲回憶2個子項目評分差異均有統計學意義(P均<0.05)；兩兩比較，RT-CI組2個子項目評分均低于RT-No-CI組及No-RT組(P均<0.05)，RT-No-CI組2個子項目評分低于No-RT組(P均<0.05)，見表2。

2.2 各組間腦功能連接改變與MoCA量表評分的相關性 相比RT-No-CI組，RT-CI組24對腦區功能連接異常，其中1對腦區Z值與MoCA量表評分呈正相關(P<0.01)；相比No-RT組，RT-CI組24對腦區功能連接異常，其中8對腦區Z值與MoCA量表評分相關(P均<0.01)，增強及減弱各4對。相比No-RT組，RT-No-CI組存在的30對腦區功能連接異常，其中5對腦區Z值與MoCA量表評分相關(P均<0.01)，包括4對功能連接增強腦區及1對功能連接減弱腦。見圖1～3及表3。

3 討論

鼻咽癌放療后顳葉、默認網絡(default mode network, DMN)區域(右側楔前葉)及前額葉、枕葉均出現功能異常，患者執行能力、視空間、記憶力及語言能力受損。伍冬林[5]對鼻咽癌患者于放療前后進行種子法靜息態腦功能連接分析，發現放療后多個腦區與雙側海馬功能連接強度減低，視覺語言中樞(雙側緣上回、左側角回)及DMN區域表現尤其明顯，且DMN區域和雙側海馬間連接強度與MoCA量表評分呈正相關。研究[3]表明鼻咽癌患者放療后45對腦區功能連接強度發生改變，主要出現在小腦、感覺運動區及扣帶回—島蓋區，其中5對腦區連接強度變化與MoCA量表評分存在相關性，分別為小腦蚓部—海馬、小腦半球6區—背外側額前葉皮層、楔前葉—背側額葉、楔葉—枕中葉及腦島—楔葉。

本研究共發現14對腦區功能連接強度變化與MoCA量表評分存在相關性，包括RT-CI組9對和RT-No-CI組5對。后扣帶回[6]與情景相關記憶及短期記憶有關，屬于默認網絡的一部分，默認網絡異常是鼻咽癌放療后認知障礙的重要部分。海馬旁回、顳上回與聽覺、記憶的短期存儲及再現有關[7]。枕下回與視空間及回憶有關[8]。RT-CI組出現枕下回功能異常，而RT-No-CI組未見，可與2組MoCA量表中視空間與執行能力、延遲回憶評分差異有統計學意義相互印證。眶部額中回、眶部額上回及背外側額上回屬于前額葉，與執行功能及社會認知等密切相關[9]。本研究RT-CI組及RT-No-CI組均出現顳葉與前額葉功能連接減弱，推測與放療后記憶力下降密切相關；RT-CI組異常腦區數目多于RT-No-CI組，提示其認知障礙嚴重程度加重。RT-CI組后扣帶回與前額葉、枕下回與前額葉功能連接減弱，后扣帶回異常活躍，是腦靜息狀態下活動強度最大腦區之一，常通過前扣帶回與前額葉聯系，參與記憶過程中的注意過程。枕下回所屬枕葉是人腦視覺中樞，參與視覺記憶、語言運動等神經認知活動，故RT-CI組患者視空間與執行能力評分低于RT-No-CI組。

表1 3組患者一般資料及MoCA量表評分比較

表2 3組患者MoCA量表子項目評分比較(±s)

表2 3組患者MoCA量表子項目評分比較(±s)

組別視空間與執行能力命名注意力語言抽象能力延遲回憶RT-CI組(n=20)3.02±0.762.71±0.495.92±0.281.62±0.470.87±0.453.22±0.68RT-No-CI組(n=34)3.81±0.622.67±0.515.87±0.231.98±0.241.06±0.343.57±0.51No-RT組(n=22)4.27±0.732.78±0.446.03±0.192.13±0.321.04±0.514.11±0.44F值3.741.341.561.231.013.11P值<0.050.690.730.640.47<0.05

圖1 RT-CI組與RT-No-CI組全腦功能連接圖(藍線代表連接減弱，紅線代表連接增強)

圖2 RT-CI組與No-RT組全腦功能連接圖(藍線代表連接減弱，紅線代表連接增強)

相比未放療組，放療后鼻咽癌患者存在8對功能連接增強腦區。中央前回是人腦中最主要的運動控制區，并與運動學習及工作記憶等認知活動有關[10-11]。本組接受放療患者中央前回/中央后回與前額葉及楔葉功能連接增強，可能與腦功能損害后代償機制有關。中央后回是頂葉的一部分，頂葉是調控注意力的主要腦區[12]，RT-No-CI組患者僅出現單側中央后回與前額葉連接增強，而RT-CI組患者存在雙側中央后回分別與右側前額葉、左側楔葉連接增強，提示在認知障礙進展過程中，中央后回存在代償連接增加趨勢，這可能是RT-No-CI組與RT-CI組注意力評分差異無統計學意義的原因；同時亦表明中央后回功能可能不局限于接受軀體痛、溫、觸覺沖動并形成感覺，且與注意力有關；中央前回功能連接增強腦區數目隨認知障礙進展而減少，提示其可能失代償。另外，本研究RT-CI組顳中回與枕中回腦區連接增強，推測與視、聽覺損傷有關[13]。MoCA量表子項目中視空間與執行能力評分亦隨認知障礙進展而降低。有報道[14]指出，放療會導致聽覺下降，而聽覺放射性損傷的功能影像學表現有待進一步觀察。既往研究[15]證實放療后腦組織同時存在血管性改變及神經變性，相應靜息態功能MRI表現兼具阿爾茲海默病及血管性認知障礙特點，推測放療后認知障礙亦可能同時具有2者的特點[16-17]。

圖3 RT-No-CI組與No-RT組全腦功能連接圖(藍線代表連接減弱，紅線代表連接增強)

表3 組間腦功能連接異常腦區Z值與MoCA量表評分相關性的統計結果

綜上所述，鼻咽癌患者放療后早期認知障礙可能是部分特定腦區間腦功能連接異常的表現，可為早期干預提供參考依據。