納布啡與其他阿片激動拮抗劑的對比及展望

相曉偉

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇連云港222001）

0 引言

納布啡是人工合成的阿片受體激動拮抗劑，具有環(huán)丁甲羥氫嗎啡結(jié)構(gòu)，與納洛酮相近。納布啡1965年合成，1971年首次用于臨床，1978年起陸續(xù)在美國和西方國家上市，我國于2013 年獲批上市。納布啡與其他激動拮抗劑相比具有不同的藥代動力學、藥效學和安全性特點。文章以納布啡為核心，展開論述其與其他激動拮抗劑的對比。

1 理化性質(zhì)

納布啡的鹽酸鹽為白色或類白色固體，熔點為230.5 ℃。納布啡為兩性化合物，酚羥基的pKa 為9.96，氨基pKa 為8.71［1］。納布啡的苯酚結(jié)構(gòu)使得其在光照下能被空氣氧化，需避光保存；此外紫外線照射或鐵離子也可促進其氧化。納布啡成鹽后的水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在中性或堿性下容易被氧化。

2 藥理學

納布啡是結(jié)構(gòu)與羥嗎啡酮和納洛酮相關(guān)的阿片類激動-拮抗劑，能與μ-受體、κ-受體和δ-受體結(jié)合。納布啡對μ-受體呈拮抗作用，對κ-受體呈激動作用。其鎮(zhèn)痛作用以κ受體為主［2］，一方面可抑制痛覺敏化，另一方面可間接減緩炎性疼痛。皮下注射納布啡的止痛作用比噴他佐辛強2倍，較可待因強5倍；鞘內(nèi)注射等當量的納布啡和嗎啡，前者的抗深部刺激（腹膜刺激）止痛效應(yīng)僅為后者的1/35［3］。納布啡對女性的鎮(zhèn)痛作用明顯強于男性，但機制不明［4］。納布啡在人體和動物的止痛過程中均存在封頂效應(yīng)劑量。

納布啡與其他作用于阿片受體的藥物一樣存在呼吸抑制作用，但也存在封頂效應(yīng)。

在人體試驗中未發(fā)現(xiàn)納布啡造成心率變化［5］。納布啡在人體內(nèi)幾乎無血流動力學效應(yīng)，適用于心功能不全和冠狀功能不全的患者。納布啡可誘發(fā)肥大細胞釋放組胺，從而引起血管擴張、血壓下降。

納布啡的μ受體拮抗作用可以阻斷嗎啡的耐受性和依賴性的形成，而并不減弱嗎啡的抗傷害作用［6］；在人體中，手術(shù)后立即給予納布啡對抗術(shù)中嗎啡類藥物的殘留呼吸抑制作用，常保留止痛作用，不致引起心動過速和高血壓，可能是因為納布啡拮抗了μ-受體作用但κ-受體作用又帶來止痛效應(yīng)。硬膜外注射嗎啡麻醉后，靜脈使用納布啡20 mg可逆轉(zhuǎn)嗎啡導致的尿潴留［7］。

納布啡較純的激動藥具有更明顯的鎮(zhèn)靜作用，伴有眩暈、集中力減弱。嗜睡與納布啡劑量有關(guān)，在0.3～0.4 mg/kg時更明顯［1］。

納布啡惡心、嘔吐發(fā)生率約為5%，低于嗎啡和噴他佐辛。對內(nèi)臟平滑肌的作用比嗎啡弱，腸蠕動和膽道壓力幾乎不變；納布啡縮瞳作用不明顯，有時有口干、視物模糊和冷汗，肌肉注射有時局部疼痛［1］。

納布啡極少引起精神運動副作用，如激動、幻覺等，依賴和戒斷癥狀很輕微。1989年，WHO專家委員會認為，納布啡的濫用可能性為低到中等，還不至于需要全球監(jiān)控。有關(guān)其濫用的報道很少，在持續(xù)給予納布啡后再使用納洛酮會出現(xiàn)戒斷綜合征，但比嗎啡的依賴性要輕。后來偶爾有濫用的報道，包括運動員的誤用。根據(jù)國際麻管局2018 年報告，在烏茲別克斯坦存在包括納布啡在內(nèi)的藥物制劑的濫用案例增多。

3 毒理學

納布啡在犬中的半數(shù)致死量為：靜脈140 mg/kg、經(jīng)口1 100 mg/kg、皮下200 mg/kg；在人類（女性）中的最低中毒劑量為靜脈0.8 mg/kg。

沒有證據(jù)表明鹽酸鈉布啡與腫瘤增加有關(guān)［8］。在4種細菌的AMES試驗、中國倉鼠卵巢HGPRT試驗或姐妹染色單體交換試驗中，鹽酸鈉布啡沒有誘變活性。但是，鹽酸鈉布啡注射液在小鼠淋巴瘤試驗中引起突變的頻率增加。小鼠骨髓細胞原性微核試驗未觀察到染色體斷裂。

對雄性和雌性大鼠皮下注射56 mg/（kg·d）［330 mg/（m2·d）］，未觀察到納布啡對生育率有影響。大鼠皮下注射100 mg/（m2·d）［590 mg/（m2·d），為MRHD 的6 倍］或家兔靜脈注射32 mg/（m2·d）［378 mg/（m2·d），為MRHD的4倍］，未顯示發(fā)育毒性，包括致畸性或?qū)μ旱膫Γ?］。對交配前的雌性和雄性大鼠以及整個妊娠和哺乳期的雌性大鼠皮下給予納布啡，或在妊娠的最后三分之一和整個哺乳期皮下給予雌性大鼠納布啡（劑量為MRHD 的4 倍）可降低新生大鼠的體重和存活率［注：納布啡人體每日最大推薦劑量（MRHD）為皮下注射160 mg/d，或60 kg 患者給予肌內(nèi)或靜脈注射約100 mg/（m2·d）］。

4 臨床研究

4.1 藥代動力學

納布啡口服給藥生物利用率低，肌肉及皮下注射起效時間不到15 min，其生物利用度相似，約為80%；靜脈注射2～3 min 起效，血漿半衰期為5 h，作用可持續(xù)3～6 h。納布啡脂溶性高，在血漿內(nèi)與白蛋白的結(jié)合率約為25%～40%，納布啡在肝中經(jīng)由細胞色素P450代謝為14-羥-7.8二氫去甲嗎啡和14-羥-7.8二氫-N-環(huán)丁甲基-去甲嗎啡再與葡萄糖醛酸結(jié)合或直接與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿和糞中以原形和結(jié)合物的形式排出［1］。隨著年齡的增加，納布啡的血漿清除率降低、t1/2延長；納布啡能穿過胎盤，少量分布至乳汁中（<1%）。

4.2 有效性及安全性

納布啡既能改善軀體疼痛，又是對內(nèi)臟痛特別有效的鎮(zhèn)痛劑，同時具有鎮(zhèn)靜作用。主要適用于各種疼痛治療，其鎮(zhèn)痛強度會因疼痛刺激方式及疼痛程度有所變異［1］，國外研究顯示，納布啡的鎮(zhèn)痛效價與嗎啡相似，為嗎啡的0.7～0.8倍，為噴他佐辛的3倍，為可待因的6倍。納布啡的鎮(zhèn)痛作用有“封頂效應(yīng)”，當劑量大于0.6 mg/kg 時疼痛的耐受能力不再隨著劑量的增加而增高。

納布啡可用于院前急救，用于燒傷、多發(fā)骨折創(chuàng)傷、外科創(chuàng)傷及腹部疼痛等引起的中重度疼痛治療，使用納布啡后患者的心率、血壓、呼吸等生命體征平穩(wěn)，可提供有效的疼痛治療，且很少導致不良反應(yīng)。納布啡與局麻藥、阿片類藥物聯(lián)用可改善患者的術(shù)后疼痛管理，可降低瘙癢、呼吸抑制、惡心等發(fā)生率，減少耐受性和依賴性，提高患者的滿意度。

5 與其他阿片激動拮抗劑的對比

除了納布啡，國內(nèi)市場上常用的阿片激動拮抗劑還包括：布托啡諾、地佐辛、噴他佐辛、丁丙諾啡。激動拮抗劑在共性上純強效激動阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用強、無器官毒性、無封頂效應(yīng)，由于其鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)均為劑量依賴和受體依賴性，故提倡多模式鎮(zhèn)痛，以達到節(jié)約用藥和減低副作用的效應(yīng)。

激動拮抗劑具有不同的藥理特點，其中噴他佐辛的鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的1/4～1/2，由于術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率高、鎮(zhèn)痛作用有限，能部分拮抗其他阿片類藥物的作用、能引起心血管不良反應(yīng)且有致幻作用，因此應(yīng)用范圍很有限。

丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效能約為嗎啡的33 倍，但它除了藥動學方面慢起效和長半衰期的特點之外，其呼吸抑制作用發(fā)病遲、時間延長并只能被納洛酮部分逆轉(zhuǎn)；丁丙諾啡能部分激動μ-受體，產(chǎn)生的主觀作用（如欣快感）與嗎啡相似；若與其他μ-受體激動劑聯(lián)合使用會產(chǎn)生拮抗作用降低鎮(zhèn)痛效果，通常不推薦用于治療術(shù)后疼痛。丁丙諾啡透皮貼有7天鎮(zhèn)痛的規(guī)格，但一方面起效慢且起效時間難以預測，在用藥后12～24 h甚至到72 h 都不見鎮(zhèn)痛作用。丁丙諾啡存在一定心臟抑制作用，美國藥品注冊信息警告，當透皮給予丁丙諾啡每小時40 μg時，出現(xiàn)QT 間期延長，濫用患者有出現(xiàn)胸痛和心肌梗死，研究發(fā)現(xiàn)，當丁丙諾啡的高劑量制劑可使用之后，相關(guān)死亡率出現(xiàn)了增加。

布托啡諾是κ-受體激動劑，對μ-受體有拮抗或部分激動作用，作用效能是嗎啡的5～8倍。血漿半衰期為2～3 h，呼吸抑制有封頂效應(yīng)。其有別于納布啡的缺點在于：布托啡諾在心臟病患者中應(yīng)用能引起心臟指數(shù)、左室舒張壓及肺動脈壓的顯著升高（但其心血管效應(yīng)比噴他佐辛?。?，此外布托啡諾還能引起急性膽管痙攣，根據(jù)文獻報道布托啡諾的呼吸抑制作用強于納布啡。

地佐辛是κ-受體激動劑，對μ-受體有部分拮抗作用，鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當，呼吸抑制和成癮的發(fā)生率低，不產(chǎn)生煩躁和焦慮感，廣泛應(yīng)用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛，其有別于納布啡的缺點在于高血漿蛋白結(jié)合率（96%vs 25%～40%），某些藥物可能會與之競爭相同的蛋白結(jié)合部位而導致地佐辛游離血漿濃度增高，藥物效應(yīng)增強，增加不良反應(yīng)的風險或嚴重性。目前缺乏地佐辛藥物相互作用的文獻，但適用于阿片類鎮(zhèn)痛藥的相互作用（與阿片類藥物存在相互作用導致不良反應(yīng)增強的藥物包括芬太尼、七氟烷、右美托咪定、異丙酚等術(shù)中常用藥）也可能適用于地佐辛，且由于高蛋白結(jié)合率可能導致相關(guān)的風險可能會更高。

納布啡是κ-受體激動劑，對μ-受體呈拮抗作用，鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當，與嗎啡聯(lián)用可阻斷嗎啡的耐受性和依賴性，而不減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果好可有效制止膽和腎絞痛（布托啡諾反而會引起膽管痙攣），有鎮(zhèn)靜作用，有利于病人在手術(shù)過程中鎮(zhèn)靜及術(shù)后恢復，無明顯的血流動力學效應(yīng)（噴他佐辛和丁丙諾啡則不適用于冠狀功能不全和左、右心室功能不全的病人），惡心嘔吐（低于嗎啡和噴他佐辛）和皮膚瘙癢發(fā)生率低（甚至可用于治療瘙癢），可逆轉(zhuǎn)嗎啡導致的尿潴留，對術(shù)后寒戰(zhàn)有效率與杜冷丁相近，且與杜冷丁相比不良反應(yīng)較少，呼吸抑制小而有封頂效應(yīng)（低于布托啡諾），精神運動副作用小、罕有嗜癮者、驟然停藥戒斷癥狀為中度。

6 前景與展望

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國城市公立醫(yī)院放大版數(shù)據(jù)，2017年國內(nèi)城市公立醫(yī)院麻醉鎮(zhèn)痛用藥金額為75.54 億元，較上一年同比增長32%，其中，TOP10藥物用藥金額為71.92億元，占全部麻醉鎮(zhèn)痛藥市場的95%，市場集中度極高。其中，地佐辛獨占近60%的市場份額；羥考酮位列第二，占9%；第三位的噴他佐辛占據(jù)5%的市場份額。這3 種藥物中地佐辛和噴他佐辛均屬于激動拮抗劑。激動-拮抗劑是對κ-受體的完全激動劑，而對μ-受體為部分激動或拮抗作用，因此很少引起欣快感、鮮有濫用傾向，在呼吸抑制方面也存在封頂效應(yīng)，相對于純激動劑更加安全。激動拮抗劑中除了丁丙諾啡不推薦用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，注射液呈負增長、透皮貼增長率呈斷崖式下跌之外，其余品種近年來銷售增速很快（見表1），均超過了國內(nèi)手術(shù)量的復合年增長率（9%）。

地佐辛是市場份額最大的激動-拮抗劑，而納布啡和布托啡諾是近年來增速最快的激動-拮抗劑。

由臺灣順天公司獨家開發(fā)的塞納布啡是納布啡的前藥（二納布啡癸二酸酯），2017 年在臺灣地區(qū)上市。塞納布啡經(jīng)吸收后被酯酶水解為納布啡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，屬于阿片類長效緩釋新劑型，可提前給藥用于治療術(shù)后痛。表2 為常用激動拮抗劑一次給藥達峰及持續(xù)時間的對比。

以上品種除了塞納布啡，當采用靜脈注射會導致藥物血漿濃度峰谷比大，鎮(zhèn)痛效應(yīng)不穩(wěn)定，對手術(shù)后持續(xù)疼痛者，需按時間段給藥，患者依從性存在問題；若采用持續(xù)靜脈輸注，則可能由于術(shù)后鎮(zhèn)痛閾值的改變使得恒量輸注的效應(yīng)不易預測；采用患者自控鎮(zhèn)痛則起效快、無鎮(zhèn)痛盲區(qū)、血藥濃度相對穩(wěn)定，用藥個體化、患者滿意度高，是目前術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用和最理想的方法，但由于屬于有創(chuàng)開放性給藥，通常用藥時長為2～3 d，且由于藥物本身的藥效學特征并不能滿足所有臨床需求。短期的術(shù)后痛往往會持續(xù)3～7 d，若未及時到位鎮(zhèn)痛，則可能造成中樞痛覺增敏進而演化為慢性痛。目前國內(nèi)單劑量鎮(zhèn)痛時程可覆蓋較長時間的品種有芬太尼透皮貼（72 h）和丁丙諾啡透皮貼（7 d），但芬太尼安全性不及塞納布啡和納布啡、濫用風險高，近年來管制逐年趨嚴；丁丙諾啡透皮貼起效慢且起效時間難以預測，在用藥后12～24 h甚至到72 h 都不見鎮(zhèn)痛作用，難以用于術(shù)后及時鎮(zhèn)痛，此二品種近年來銷售增長顯著放緩。

塞納布啡可以在保留納布啡鎮(zhèn)痛級別與嗎啡相當、內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果好、不抑制心血管系統(tǒng)、呼吸抑制小且存在封頂效應(yīng)、成癮風險低、惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率低、通過聯(lián)用可減少其他阿片類藥物的使用從而降低相關(guān)不良反應(yīng)而不拮抗其他阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用等諸多優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，有效地延長納布啡的作用時間，可以實現(xiàn)一周只給藥一次的長效鎮(zhèn)痛，相對納布啡及其他鎮(zhèn)痛藥需要一天內(nèi)數(shù)次給藥可顯著提高患者的依從性，并且是非管制類鎮(zhèn)痛藥，極具開發(fā)潛力。

表1 常用阿片激動-拮抗劑近五年國內(nèi)銷售情況（IMS數(shù)據(jù)）

表2 常用阿片受體激動拮抗劑一次給藥作用持續(xù)時間（非自控鎮(zhèn)痛給藥）