尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發作的院內死亡率及相關影響因素的多中心分析

劉凱，王伊龍，李子孝，張心邈，高遠，何明峰，郭學芳，趙艷艷，韓新生，趙明枝，岳建華，張平，趙建華0，閆紅光，毛向瑩，劉金峰，徐雅芳，陶永麗，王擁軍，許予明，宋波

卒中是我國居民首位致死原因，給社會和家庭帶來沉重的經濟和生活負擔[1-2]。急性缺血性卒中患者發病時間窗內進行溶栓治療是目前恢復血流最有效的治療方法[3-5]。國外多項大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實了rt-PA的安全性及有效性[6-8]，但rt-PA價格的昂貴導致其在基層醫院無法廣泛應用。我國“九五”攻關課題協作組證實了尿激酶作為國產靜脈溶栓藥物治療急性缺血性卒中（發病6 h內）的臨床療效和安全性[9-10]。2014年及2018年發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》均推薦，對于發病6 h內的急性缺血性卒中患者，若符合適應證，均可給予尿激酶靜脈溶栓治療[3，11]。隨著臨床醫師對尿激酶靜脈溶栓經驗提升，溶栓適應證及禁忌證掌控進一步嚴格，尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者的安全性及有效性也逐漸提高。本研究回顧性分析河南省12家市縣級醫院尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中/TIA患者的臨床資料，初步探討住院期間死亡率及其相關的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2013年1月-2016年5月河南省鄭州、新鄉、開封、洛陽及南陽地區的3家三級醫院和8家二級醫院神經內科連續收治的發病6 h內接受尿激酶靜脈溶栓的急性缺血性卒中和TIA患者。

納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準，并經頭顱CT/MRI證實；③發病時間≤6 h，符合尿激酶（100萬～150萬IU）靜脈溶栓標準并接受治療；④所有患者簽署溶栓知情同意書

排除標準：①溶栓后未接受抗血小板等常規藥物治療；②有血液系統相關疾病；③有顱內出血病史、心功能不全等病史；④嚴重肝、腎功能障礙；⑤入院前1個月內有手術或妊娠史；⑥正在使用抗凝藥物或抗纖溶制劑；⑦臨床資料不完整。

1.2 研究方法 調閱患者住院病歷資料，收集患者年齡、性別、發病至尿激酶溶栓治療時間、溶栓前NIHSS評分、溶栓藥物劑量，高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙、飲酒等血管危險因素，以及住院期間頭顱CT有無顱內出血、住院天數等臨床資料。根據溶栓后是否發生院內死亡（全因死亡）將患者分為存活組和死亡組。

1.3 溶栓藥物使用方法 尿激酶100萬～150萬IU，溶于0.9%氯化鈉溶液100～200 mL，持續靜脈滴注30 min。用藥過程中以及用藥后24 h內不使用抗凝、抗血小板、降纖和其他藥物。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件包進行統計學處理。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以住院期間死亡為因變量，將單因素分析中P＜0.05的因素納入多因素Logistic回歸分析，采用向前回歸分析法確定尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中/TIA院內死亡的獨立危險因素。P＜0.05定義為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集1036使用尿激酶溶栓病例，排除548例尿激酶用量低于100萬IU病例，排除44例超過6 h溶栓病例，最終共納入444例患者。平均年齡60.19±11.61歲，其中男性296例（66.7%），女性148例（33.3%）。住院期間死亡25例（5.6%），其中腦疝死亡16例，多臟器衰竭5例，窒息2例，消化道出血1例，死因不詳1例；住院期間發生顱內出血6例（1.4%）。

2.2 兩組臨床資料比較 單因素分析顯示，與存活組患者相比，死亡組患者平均年齡、心房顫動構成比例、溶栓前NIHSS評分較高，平均住院天數較短，差異具有統計學意義。其余臨床資料差異未見統計學意義（表1）。

2.3 院內死亡的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，發病至溶栓時間3～6 h（OR3.006，95%CI1.120～8.071，P=0.029）、溶栓前NIHSS評分（OR1.130，95%CI1.079～1.183，P＜0.001）及心房顫動病史（OR3.671，95%CI1.282～10.511，P=0.015）是尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中/TIA患者院內死亡的獨立影響因素（表2）。

表1 兩組臨床資料比較

表2 院內死亡的危險因素分析

3 討論

本研究回顧性分析河南省11家市縣級醫院神經內科收治的發病6 h內急性缺血性卒中和TIA患者接受尿激酶溶栓治療的臨床資料，研究結果顯示，合并心房顫動病史、發病至溶栓時間3～6 h及嚴重神經功能損害是影響尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中/TIA患者院內死亡的危險因素。

尿激酶作為非選擇性纖溶酶原激活劑，可催化纖維蛋白結合型和游離型纖溶酶原轉化為纖溶酶，達到溶栓作用[12-13]。本研究提示尿激酶靜脈溶栓發病6 h的急性缺血性卒中/TIA患者死亡率為5.6%（25/444），顱內出血發生率為1.4%（6/444），其中致死性顱內出血發生率為0.2%（1/444）。我國“九五”攻關“急性腦梗死（6 h以內）的靜脈溶栓治療”課題組[9]研究納入全國51個中心465例發病6 h以內的卒中患者，經尿激酶溶栓治療后，患者總死亡率為9.9%。與之對比，本研究致死率較低，考慮以下原因：①尿激酶被中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦后，尿激酶的使用更加規范，臨床醫生對其適應證、禁忌證更加了解；②“九五”攻關課題組納入部分發病超過6 h的進展性卒中患者，可能影響死亡率及顱內出血發生率；時間就是大腦，發病時間窗內越早溶栓，缺血半暗帶范圍越大，可挽救的腦組織越多，預后越好[14-16]。“九五”攻關“急性腦梗死（6 h以內）的靜脈溶栓治療”課題組研究成果顯示，與發病3～6 h接受尿激酶溶栓治療的患者相比，發病3 h內給予尿激酶治療可顯著改善神經功能評分。SAVER等[17]回顧性分析美國“跟著指南走”卒中項目中58 353例靜脈溶栓患者臨床資料后發現，降低發病至靜脈溶栓治療時間，可顯著減少院內死亡率、顱內出血發生率，改善患者出院后的生活自理能力。本課題組同樣發現發病至溶栓時間超過3 h可增加患者住院期間死亡率。

NIHSS評分可有效評價卒中發病時神經功能損害程度，發病時NIHSS評分高，說明卒中較嚴重，提示梗死面積較大或梗死部位側支代償較差，獲得再灌注可能性較小且預后不良[18]。包括本研究在內的眾多研究均提示發病時神經功能損害程度是預后不良的危險因素。

合并心房顫動的急性缺血性卒中患者發病急驟，心源性栓塞發生率高，可導致嚴重神經損害及更高的死亡率[19]。因此，臨床上對合并心房顫動的急性缺血性卒中溶栓治療的有效性及安全性仍存在疑惑[20-22]。本研究結果提示，合并心房顫動的急性缺血性卒中患者尿激酶靜脈溶栓治療增加住院期間的死亡率。而龍漢春等[23]、李曉波等[24]、郭巖等[25]分別對各自中心合并心房顫動的急性缺血性卒中患者尿激酶及rt-PA靜脈溶栓療效及預后研究發現，早期3 h內接受靜脈溶栓治療有助于患者短期內神經缺損癥狀顯著改善；超過3 h靜脈溶栓同樣安全可行，雖增加顱內出血發生率，但90 d死亡率與3 h內溶栓差異無統計學意義。鑒于以上研究樣本量均較小，且為回顧性研究，因此，尚需大樣本量、前瞻性研究進一步證實。

本研究不足之處：①本研究為回顧性病例分析，對卒中后死亡率評估時間較短；②本研究納入對象均為靜脈溶栓患者，缺乏與同等條件未溶栓患者的對照。期待未來可進行更多大樣本、多中心、前瞻性、隨機雙盲對照研究為尿激酶溶栓安全性及有效性提供更多循證醫學依據。

致謝：感謝陸軍第83集團軍醫院、輝縣人民醫院、偃師市人民醫院、開封市中心醫院、中牟縣人民醫院、新密市中康醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、新鄉市中心醫院、新鄉縣人民醫院、長垣縣人民醫院、鎮平縣人民醫院提供病例資料。