ERCP 聯合LC 與LC 聯合LCBDE 治療膽囊結石合并膽管結石的遠期療效比較

趙文超，劉 徹，賴成思，李景波，邱寶安，劉 鵬，楊英祥

膽道結石是臨床常見疾病，8%～15%膽囊結石患者合并膽管結石[1]，膽管結石是引發急性胰腺炎的主要原因。 腹腔鏡下膽總管切開取石術(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)和內窺鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)均是目前主要的微創治療方法[2]。 既往文獻報道LCBDE 與ERCP 取石效率相似[3]，且內鏡治療創傷更低。 因此，內鏡治療逐步成為膽道結石治療的首選。 近年來，膽管下段括約肌(Oddi 氏括約肌)的功能逐步得到重視。 有研究認為ERCP 取石過程中行十二指腸乳頭括約肌切開(endoscopic sphincterotomy，EST)影響了Oddi 氏括約肌的功能，致十二指腸液反流入膽管，增加了膽道內細菌定殖的概率[4-6]。 亦有研究結果提示ERCP取石后短期復發率相對較高，為14%～24%[7]。 由于取石治療后短期內結石復發多與未能取盡結石有關，比較遠期結石復發率可以更好的評價治療效果。本研究擬通過回顧性分析，比較ERCP 聯合腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)與LC＋LCBDE 對膽囊結石合并膽總管結石的遠期治療效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集了2012年1 月—2015年12 月中國人民解放軍總醫院第六醫學中心肝膽外科收治的289 例膽囊結石合并膽總管結石，并且接受LC＋LCBDE 或ERCP ＋LC 作為治療方法的患者。 50 例接受LC＋LCBDE 治療。 余下239 例患者中，66 例為難治性膽道結石被排除，排除標準:結石直徑＞10～15 mm，結石多發或形狀為不規則形，所在位置遠端膽管明顯狹窄[2]；剩余173 例行ERCP＋LC 治療患者中，排除85 例僅行球囊擴張的患者及24 例取石失敗患者；最終，64 例行ERCP ＋LC 患者納入本次研究。 納入標準:①接受LC ＋LCBDE 或ERCP＋LC 作為膽總管結石的初始治療；②術前評估不符合難治性膽道結石的標準；③接受ERCP ＋LC方案的患者，僅納入ERCP 過程中EST 小切開的患者；④所有患者的圍手術期實驗室檢查結果完整。排除標準:①術前診斷為難治性膽道結石；②膽總管直徑＜8 mm(直徑較細不適合LCBDE)；③對于接受ERCP＋LC 方案的患者，未能在一次住院期間完成；④對ERCP 或腹腔鏡手術有禁忌癥的患者。

1.2 術前評估 患者術前均接受血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物及傳染病相關檢驗。 并行心電圖、胸部平片及心臟彩超等進行術前風險評估。采用腹部超聲、CT 或MRCP 評估結石的大小、位置等特點。 患者的術前結石大小、膽總管直徑等數據，通過PACS 系統測量影像學資料獲得。

1.3 手術方法

1.3.1 LC＋LCBDE 靜脈麻醉，常規四孔法臍部、右腋前線平臍、劍突下及右鎖骨中線肋緣下2 cm 處穿刺10、5、10、5 mm Trocar。 解剖膽囊三角，分離膽囊管全長及膽囊動脈，切除膽囊，根據結石大小暴露膽總管長約1～1.5 cm，剪刀縱形打開膽總管。 置入膽道鏡行膽總管探查，取石網籃套、取石鉗等取出結石，膽道鏡探明結石取盡，鏡下見Oddi 氏括約肌開閉正常。 后采用生理鹽水反復沖洗膽道。 放置T型管，愛惜康4-0 可吸收線間斷縫合膽管壁，邊距約1.5 mm，針距1.5～2.0 mm，T 型管經肋下穿刺孔引出。 6～8 周后膽道造影無結石殘余后拔除T 型管。

1.3.2 ERCP ＋LC 首先完成ERCP 取出膽總管結石。 給予靜脈麻醉。 進鏡至十二指腸降部，明確乳頭位置，采用奧林巴斯拉式切開刀插管，插管成功后膽道造影明確結石位置。 根據結石大小，行十二指腸乳頭小切開。 EST 小切開定義為乳頭切開不超過整個乳頭長度的1/3[8]，必要時行球囊擴張。 取石網籃或取石球囊用于取出結石。 造影檢查膽道內無充盈缺損則明確結石已取凈。 取石后放置鼻膽管引流1～3 d。 3 d 內安排行LC，具體過程同前述。

1.4 隨訪 術后所有患者均口服熊去氧膽酸膠囊利膽治療3 個月。 每3 個月門診復診肝功能及肝膽超聲檢查評估有無結石復發，如有癥狀則隨時就診，必要時行MRCP 檢查。 2年后無復發患者，復查改為6 個月一次。 無復發生存時間定義為治療后起至明確診斷復發時止，如無復發，則至最近一次隨訪時止。

1.5 統計學處理 應用SPSS 22.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，或中位數表示，組間差異比較采用t檢驗。 分類變量采用χ2檢驗，必要時采用Fisher 確切概率法。 長期復發單因素分析信息采用Kaplan-Meier 法，組間比較采用Log-rank 檢驗。 單因素分析中P＜0.1 納入多因素分析，多因素分析采用Cox 生存分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般特征數據比較 所有患者均為肝功能Child-Pugh A 級。 兩組患者性別、肝功能評分、總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、紅細胞、血小板及血紅蛋白水平差異無統計學意義(P＞0.05)。 ERCP＋LC組患者年齡(63.10±11.11)歲高于LC ＋LCBDE組患者年齡(58.12±12.33)歲(P＜0.05)。 LC＋LCBDE組術前白細胞水平較高(4.52±1.21 vs 6.49±2.00，P＜0.001)、膽紅素水平總體偏高(TBIL＞17.1 μmol/L，40 vs 41，P＝0.024)、結石直徑總體較大[最大結石直徑(1.19±0.235)cm vs (1.38±0.762)cm，P＝0.022)。 術后中位住院時間ERCP＋LC組為3 d，而LC＋LCBDE組為4 d(P＜0.001)。

2.2 隨訪結果 ERCP＋LC組患者中位隨訪時間為24(8～49)個月，中位無結石生存時間為25(8 ～49)個月，1、2、3年復發比例分別為13%、41%、47%。LC＋LCBDE組患者中位隨訪時間為23.5(4 ～52)個月，中位無結石生存時間為24(17 ～48)個月，1、2、3年復發率分別為3%、27%、32%。 LC＋LCBDE組患者無復發生存時間優于ERCP ＋LC組患者(P＜0.001，圖1)。

圖1 兩組患者結石無復發生存曲線

2.3 兩組患者膽總管取石成功率與并發癥發生情況 ERCP＋LC組64 例ERCP 取石成功率為96.9%(62/64)，并發癥發生率為15.6%(10/64)，均為術后操作相關胰腺炎，表現為淀粉酶水平一過性升高，未見出血、穿孔等并發癥。 LC＋LCBDE組50 例手術均成功完成。 1 例術后出現膽漏，考慮與T 管區域滲漏有關，保守治療后痊愈，其余患者無術后并發癥。

2.4 術前預測患者術后結石遠期復發的危險因素采用Kaplan-Meier 法，比較可能與術后遠期結石復發相關的16 個危險因素。 考慮到局部炎癥反應可能是膽道探查手術的困難因素，本研究選取了膽囊壁厚度作為一個潛在因素，該指標術前影像學檢查較容易獲得。 單因素分析表明，CA19-9 異常、總膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶水平顯著升高，膽總管直徑≥1.2 cm，最大結石直徑≥1 cm，膽總管中下段成角≤145°，膽囊壁厚度≥0.4 cm 以及初始治療方案為潛在的結石復發影響因素，表1。

表1 膽總管結石術后遠期復發的單因素分析

將這些潛在因素進一步納入多因素分析，結果表明:膽總管直徑≥1.2 cm(HR＝1.235，95%CI:1.112～2.899，P＝0.011)，初始治療方案(ERCP ＋LC 或LC ＋LCBDE)(HR＝1.919，95%CI:1.118 ～2.899，P＝0.013)為預測膽總管結石復發的獨立危險因素

3 討論

目前對于膽總管結石的治療日趨微創化，ERCP下行EST 已經逐漸成為臨床治療膽總管結石的首選方法。 傳統的膽囊切除、膽道探查取石手術，逐步的被LC、膽道探查取石術所取代[9]。 既往研究顯示內窺鏡和腹腔鏡手術取石成功率及安全性相似，術后恢復快，住院時間短，術后并發癥的發生率均較低。 兩種取石技術都會對膽總管造成創傷，對膽總管內環境造成影響，影響遠期結石的復發。

本研究納入了膽囊結石合并膽總管結石的患者。 膽囊的存在對膽總管內壓力及Oddi 氏括約肌功能存在一定的影響，且膽囊結石的存在亦是影響結石復發的因素[10]。 本研究選擇了在一個住院周期同期完成膽囊切除病例，以排除膽囊結石以及膽囊對膽道系統的影響。 另外，復雜結石取石過程中，ERCP 反復碎石后易有細小結石或泥沙樣結石殘留，對判斷結石的復發情況造成混淆。 因此，本研究排除了復雜結石病例。 研究結果顯示，LC＋LCBDE組，膽總管結石的遠期復發率較低。 多因素分析提示LC＋LCBDE 或ERCP＋LC 是預測結石復發的獨立危險因素。 這提示EST 過程中，對Oddi 氏括約肌行小切開，也可能影響括約肌的功能，導致膽道內環境的失衡。 近年來Oddi 氏括約肌功能的完整性逐步受到重視。 Oddi 氏括約肌功能對維持膽道內微環境、壓力及膽道功能有著重要意義，同時也是保護膽道避免腸液反流的屏障。 內鏡下EST 操作，對Oddi氏括約肌行小切開、球囊擴張，利于結石取出，但也在一定程度上破壞了括約肌的屏障作用，導致了十二指腸液反流，而十二指腸液反流與膽總管結石復發相關。 臨床觀察顯示，EST 治療后，19%～42%的患者會出現膽道積氣，88%～100%的患者膽汁中可培養出細菌[11]。 十二指腸液反流導致反復慢性膽管內感染，而細菌的存在正是膽總管結石形成的重要原因[6，12-13]。

膽總管直徑≥1.2 cm，被證實是另外的獨立危險因素，這一結果與既往研究結果類似[14]。 膽總管直徑增寬，與慢性膽道內壓力升高有關，多與慢性因素長期持續作用有關，包括反復膽囊排石、膽道下段括約肌功能異常、膽管結構和功能異常等。 這一因素一定程度上反應了膽道原發結石形成的相關機制對結石復發的影響。

本研究存在一定的局限性。 首先由于樣本量不足，統計結果存在一定的偏倚。 另外，原發與繼發性膽總管結石取石后遠期復發的概率存在必然的差異。 本研究選取了同時接受膽囊切除和膽道取石的患者，旨在避免膽囊結石排石所致繼發性膽道結石對結果的影響。 但受限于樣本量，仍需要進一步的大樣本研究證實。

本研究表明LC＋LCBED 可能在一定程度上降低遠期結石復發，膽管括約肌切開有增加遠期結石復發風險，也表明Oddi 氏括約肌功能值得臨床上進一步重視。 對于膽管較粗，膽道探查具備可操作性的患者，LCBDE 可能是更好的選擇。