雷西納德新技術產業化研究

摘 要：[目的]開發雷西納德的產業化新技術，簡化操作，實現清潔生產。[方法]以1-溴代萘、環丙基溴化鎂格式試劑為起始原料，開發產業化新技術。[結果]原料、溶劑、合成方法安全性提高、環境影響減小，簡化操作，提高收率。[結論]該方法反應條件溫和、操作安全、環境風險小，收率高，可作為雷西納德產業化新技術開發應用。

關鍵詞：雷西納德;清潔生產

Lesinurad譯名為雷西納德，代號READ-594，化學名為，該藥由美國Aresd Biosciences公司首先研制，2012年被阿斯利康公司收購后繼續研發，于2015年12月22日獲美國藥品管理局（FDA）批準上市，商品名為Zurampic?。LESU是全球首個獲得批準的尿酸選擇性重吸收轉運子I（Uric reabsorption transport I，URATI）抑制藥，用于輔助治療HUA相關的痛風，與黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇或非布司他聯用，可增加用藥的安全性，療效更加。截至去年8月，只有雷西納德的原研進口公司阿斯利康向CDE申報臨床。并未有國內廠家申報3.1類仿制。而國內痛風市場潛力巨大，亟需新品種上市。因此，雷西納德的仿制開發有著可觀的市場前景。

雷西納德的化學結構式如下：

在中國，雷西納德至今只有1家進口（原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司），申報臨川，目前已制證完畢，已發批件，至今沒有國內廠家申報3.1類仿制。

原研公司針對該藥物進行了化合物、結構類似物、鹽、晶型、制備方法和治療方法進行了專利布局。其中授權的專利技術主題有：化合物、結構類似物、鹽和晶型。針對雷西納德，除原研公司進行申請專利外，其他專利申請的公司大部分是中國國內的公司或個人，只有少量的美國公司進行了專利申請，其關注的還是聯合用藥。因此，從專利公開的內容看，中國公司是該藥物開發的主力軍。

合成雷西納德的關鍵點是三唑環的合成及溴原子的引入。本項目產品的研制是在參考專利文獻的技術資料基礎上，經過技術改進及反復的小試中試，解決了產品合成的關鍵點，克服了專利文獻技術的不足，成功開發出一條適合企業生產條件，具有自主知識產權的工藝路線。經過長期的反復試驗，通過對比我們形成了一條經濟合理，安全性好，三廢排放量較少的合成路線。

1 實驗內容

1.1 實驗儀器及試劑

雷西納德合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質聯用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。雷西納德合成中所要用到的試劑包括：1-溴化萘、等。

1.2 試驗方法

向500mL四口燒瓶中加入104g1-溴化萘、控制溫度在60-70℃，分批次加入72g環丙烷溴化鎂，加入5g（DPPP）NiCl2，攪拌緩慢升溫至120-125℃反應2h，監測1-溴化萘≤0.5%。過濾去除濾渣，控制溫度10-20℃緩慢滴加65mL濃硝酸，控制溫度不超過20℃攪拌反應2h，20g加入無水硫酸鎂，過濾取濾液。將濾液加入被氫氣轉換空氣的裝有氫氣球的500mL三口燒瓶中，控制溫度10-15℃加入10Pd/C，攪拌反應，TLC跟蹤反應完全后，過濾，在濾液中加入100mL乙醇，45g草酸，升溫至50℃，反應3h，TLC跟蹤反應完全，反應完全后，減壓蒸餾干燥得到固體草酸鹽LES3。

將100mL乙二醇二甲醚加入燒瓶中，控制瓶內溫度≤ -20℃，攪拌緩慢滴加49g硫光氣，滴加完成后，反應1.5h，TLC跟蹤反應完全，減壓蒸餾得到關鍵中間體異硫氰酸酯LES-4。LES-4中加入50mL異丙醇，控制溫度50℃，加入30g氨基胍，攪拌反應3h，滴加50%氫氧化鈉水溶液調節pH到11-12，反應2h，加入80mL甲苯，萃取，分出水相，取有機層，投入15g無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾得到類白色固體LES-6。

向500mL四口燒瓶中加入100mL異丙醇，控制溫度45-50℃，投入前述的LES-6緩慢，攪拌至澄清，緩慢滴加27g氯代乙酸甲酯，控制溫度70℃反應3h，監測LES-6≤0.5%，減壓濃縮蒸餾干燥，得到類白色固體LES-7。加入500mL四口燒瓶中加入150mL二氯甲烷，加入前步LES-7，攪拌均勻，溫度控制20-30℃，在加入15g三溴化磷，進行溴化反應1h，反應結束后，倒入冰水中進行淬滅反應，靜置分層，分出有機相，用稀碳酸氫鈉及食鹽水進行洗滌，濃縮至干得到固體，加入50mL乙醇，加熱至完全溶解后，活性炭脫色，過濾，濾液冷卻析晶，甩濾得到LES-8，收率77%。將燒瓶中加入水，攪拌溶解LES-8，滴加25mL的30%氫氧化鈉溶液，控制30-35℃反應5h，直到LES-8≤0.5%，加入40mL乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水硫酯鎂進行脫水，

過濾，減壓蒸餾得到雷西納德，本步收率88%，純度99.5%。

2 結果分析

①合成路線上的技術創新。本項目的合成路線與專利文獻報道的路線均不同，在構造三唑環的關鍵步驟中做了改進合成出關鍵中間體6，在后續引入溴原子時摒棄了復雜的桑德邁爾反應，得到的產品易于純化，收率高，在后續烷基化反應時也減小了雙取代雜質的生成，確保了最終成品的質量，整個工藝得到的大部分中間體產物可以直接從反應液中析出，無需萃取、重結晶等操作步驟，減少了現有工藝中大量溶劑的使用，三廢少;②LES-1的制備中將格式試劑與原料加入方式進行了調整，大大降低了格式試劑的用量，降低了生產成本并減少了廢水的排放，對得到的粗品進行了精餾操作，提高了產物純度，降低了后續產品LES-4的純化難度;③LES-3步驟中采取在在乙醇中加氫還原，接著在乙醇中與草酸成鹽的工藝方法，將油狀的LES-3制成草酸鹽固體，利于物料的轉移和保存，并且減少了雜質對產品質量的影響;④LES-4步驟中，開發了低溫純化和固化技術，即在環己烷中先用活性炭脫色后再濾除活性炭，將濾液滴入-20℃左右的環己烷中結晶，避免了現有技術中使用高溫精餾這種成本高且安全系數大的工藝或使用柱層析純化工藝。得到的產物由淡紅色油狀物變為白色固體，工藝操作簡單，且質量可控，純度高，異構體雜質可控制在0.1%以下;⑤開發了一種雷西納德成品的精制工藝，將粗品懸浮于丙酮中，加熱至完全溶解后常壓蒸餾至剩余一半丙酮，將無水乙醇滴入，冷卻后析晶，精制效果好，比單純的丙酮結晶收率高，并且解決了氯代雜質難以去除的問題，顯著地提高了產品質量，單個雜質小于0.1%，達到藥用要求。產品質量方面，目前我們生產的產品能滿足所有客戶和官方的標準，產品純度高、雜質少且質量穩定，達到國內先進水平。

3 結論

該工藝綜合前述不同路線工藝的優點，同時避開了原研的專利問題，直接以1-丙環丙基萘-4基-異硫氰酸酯和肼基甲酸酯為起始原料，進行親核反應代替復雜的邁克爾加成屬于創新工藝，通過物料的調整，降低格式反應物劑量，減少了降成本及三廢產生，用環己烷代溫結晶方式代替高溫精餾符合目前節能降耗的目標，是一個經濟性較好的工藝路線。

作者簡介：

秦榮（1982- ），男，漢族，籍貫：浙江省紹興市，大學本科，工程師，研究方向：化學合成。