淺談藥品生產設備的清潔驗證

白建宏 石華章

【摘 要】目的：藥品生產過程中，設備中可殘留部分物質，若不及時清潔，會造成藥品間的污染與相互污染，故每一次更換藥品生產或每一次生產后必須對生產設備進行徹底的清潔。本文先介紹了設備清潔驗證的具體要求，再分析藥品生產設備的清潔驗證流程，最后闡述了總有機碳分析對藥品生產設備清潔驗證的作用。

【關鍵詞】藥品生產設備;清潔;驗證

【中圖分類號】R954.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1002-8714（2020）02-0-01

1 藥品生產設備清潔驗證的要求

藥品生產設備清潔驗證是對清潔工作有效性的驗證，其工作內容包括根據實際情況選擇合理的清潔方法，制定有效的清潔規程與清潔驗證方案，包括驗證意義、驗證操作人員、獲取樣品方式、確定藥品殘留物、驗證試驗方式等[1]。

1.1依據實際情況選擇清潔方法

①設備清潔方式需通過驗證：藥品生產設備清潔驗證是一種驗證藥品生產設備清潔度的方式，指通過科學手段采集設備清潔數據，驗證設備是否達到規定的清潔程度[2]。為防止藥品間的污染與相互污染，清潔藥品生產設備的方法需要經過驗證，使設備中微生物及其代謝產物水平將至理想狀態，確保其對藥品的療效構成、質量和安全不會造成影響。②結合使用多種清潔方式：有些藥品生產企業為了方便，對所有設備都使用同一種清潔方式。但是在生產中，設備的不同部位一般需要采用不同的方式清潔。另外，根據殘留物取樣的性質、檢查方式及回收情況的限制，也應采取不同的清潔方式[3]。③嚴格根據設備使用說明書清潔：藥品生產企業應按照設備的操作守則實施清潔。

1.2制定清潔操作規程

相關國家機構應管控制藥工藝的每個環節，要求各藥品生產企業對不同的設備、工藝流程制定內部清潔程序，在通過上級部門審核后，嚴格根據規程執行。在規程中一般需要詳盡列出采用不同的方法、設備及清潔劑，同時還應列出清潔物品的名稱和調配方法，使用前應檢查設備。每次清潔采用了哪些清潔劑及對應的方法，根據具體需求，還可設置出從生產結束到清潔前設備允許的時間間隔等。

2 清潔驗證分析

2.1驗證前提條件

藥品生產設備進行清潔驗證，目的是證明根據清潔規程對設備清潔后，部分微生物、殘留物達到清潔標準，參照滅菌規程進行滅菌后達到滅菌要求。在以下情況發生時需進行驗證：出現變更時（如突發事件導致設備污染、生產工藝改變較大、設備大修或變更、清潔劑或清潔規程變更）、生產頻率很低的產品;生產試制樣品;投產新產品需驗證[4]。藥品生產設備最少要實施連續三次的驗證，并使用已經驗證的分析方法;對清潔后的擦拭法進行取樣需實施去除率驗證。

2.2驗證內容

①滅菌和清潔規程評估：通過驗證檢驗滅菌、清潔規程是否符合滅菌與清潔設備的標準。滅菌、清潔規程的完整性考察：清潔工作除主要設備外，輔助設備是否被清潔;對清洗的參數與程序是否有明確規定;對滅菌的參數與程序是否有明確規定;是否對設備清潔規定了有效的干燥方法;對設備使用結束后至開始清洗的時間是否有明確規定;對設備清洗、滅菌前的有效時間是否有明確規定;對設備清洗與滅菌的周期時間是否有明確規定;對設備清洗、滅菌后的安全儲存條件是否有明確規定[5]。②設備評估：根據生產藥品所涉及的生產工藝確定其所需生產設備，并通過產品與設備的接觸情況對設備進行分類，包括僅與一項產品直接接觸的專用設備、不與產品直接接觸的設備、與多項產品直接接觸的設備三種類型，以此對設備的清潔驗證項目進行確定。

3 總有機碳分析對藥品生產設備清潔驗證的作用

有機碳分析是一種常用的分析方法，適應于藥品生產設備的清潔驗證，目前，藥品生產設備的清潔驗證常用方法包括紫外可見光光度法、高效液相色譜法與總有機碳法等，均可有效保證生產設備不殘留生產藥品[6]。其中，總有機碳分析可檢出設備在制作藥物后殘留的化學制劑、原藥偶記、微生物等物質，相對于其他檢測方法其優勢較多。總有機碳分析優點包括以下及方面：檢測時間較短，僅需4-6min即可完成檢驗;檢測范圍廣泛;校準周期較長，約1年左右，相對于其他檢測方法無需經常校準。

總有機碳檢測原理為從進樣口置入樣品至儀器中，通過分流器將其分為兩等份，其中一個通過延遲線圈進入到二氧化碳傳感器中，檢測其總有機碳濃度，另一個通過鍍覆的重鉻酸鹽，將螺旋式石英玻璃管和紫外線照射下的水中有機物催化為二氧化碳，并將進入電導率傳感器，對總碳質量濃度進行檢測。以擦拭法為總方法，結合總有機碳分析儀對需要進行清潔驗證的樣品進行檢測，可取得良好的驗證結果，且該驗證法的準確度、精密度、線性及材料穩定性等均與規定相符合，且其快捷、簡便優勢突出，可有效應用于制藥設備的清潔驗證工作中。

4 小結

清潔度是在藥品生產過程中保證其質量的基礎，包括生產設備的清潔、生產環境的清潔、生產工藝用水的清潔等。由于藥品生產設備直接接觸所生產的藥品，其清潔度要求更高。生產設備的清潔工作即應用一種清潔方法清除生產設備上殘留的物質，使生產設備清潔度達到相關標準要求。而藥品清潔驗證則可通過驗證清潔工作的有效與科學與否，保證生產設備及藥品的清潔度，同時，企業生產優質質量藥品的前提與保障是具有合理、有效的設備清潔驗證方法，有效保證藥品的質量與衛生要求，設備的清潔驗證也是制藥企業節約生產資源與降低生產成本的最有效方式。因此，我國制藥企業應加強對藥品生產設備清潔度的認識，加強對藥品生產設備的清潔與清潔驗證工作。

參考文獻

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