非藥物治療難治性抑郁癥效果與展望

陸敏

【摘要】 難治性抑郁癥在臨床上屬于一種常見的疾病，此類疾病在抑郁癥中高達20%～50%，另外此類疾病的特點是其病程長、藥物治療不理想、自殺率高和患者社會功能恢復不良等。目前對于此類疾病的治療效果不理想，分析其原因主要由于在診斷、病程、分級等標準難以統一。近幾年，精神科醫師采用多種單一非藥物或非藥物配合用于治療難治性抑郁癥，效果理想。本文總結了非藥物治療難治性抑郁癥相關研究，旨在為臨床提供理論參考依據。

【關鍵詞】 難治性抑郁癥 非藥物 治療方法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.13.074 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）13-0-03

Effect and Prospect of Non-drug Treatment on Treatment-resistant Depression/LU Min. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（13）： -182

[Abstract] Treatment-resistant depression is a common disease in clinical practice， which is up to 20% to 50% in depression. In addition， the characteristics of this kind of disease are long course of disease， unsatisfactory drug treatment， high suicide rate and poor social function recovery. At present， the treatment effect of this kind of disease is not ideal， and the main reason is that it is difficult to unify the criteria of diagnosis， course of disease and classification. In recent years， psychiatrists use a variety of single non-drug or non-drug combination for the treatment of treatment-resistant depression， the effect is ideal. This paper summarizes the research on non-drug treatment of treatment-resistant depression in order to provide a theoretical basis for clinical reference.

[Key words] Treatment-resistant depression Non-drug Treatment methods

First-authors address： Baise Second Peoples Hospital， Baise 533000， China

難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）因病程長、反復治療效果差和患者社會功能恢復不良而成為精神科臨床治療難題之一。目前對TRD的定義雖然尚不統一，也無基本標準，但是目前均認為此類疾病首先應該符合ICD-10或CCMD-3抑郁發作的診斷標準，并且用現用的2種或2種以上不同化學結構的抗抑郁藥物，經過足夠劑量、足夠療程治療，無效或者收效甚微者稱為TRD[1]。而且該病具有明顯的反復發作和慢性化傾向，自殺率可高達10%～15%[2]。近年來，在不斷探索應用不同的藥物聯合治療TRD的趨勢下，采用非藥物方法治療TRD也在臨床不斷探索并取得了一些效果，本文總結了近年來采用非藥物治療方法的效果與展望。

1 對TRD的認識

1.1 分類

目前，臨床上主要將難治性抑郁癥主要包含3種類型：（1）難處理的抑郁癥（intractable depression，ID），即因抑郁癥本身性質或更廣泛的醫學情況，或醫生沒有挑選適當藥物與治療措施導致患者無法耐受藥物不良反應所致;（2）對治療有阻抗的抑郁癥（treatment-resistant depression，TRSD），指患者接受現有的2種或2種以上不同化學結構抗抑郁藥物足量治療無效或收效甚微;（3）頑固性抑郁癥（treatment-refractory depression，TRFD），即對抗抑郁藥無效，或同時存在對抗抑郁藥物的耐受性問題[3]。

1.2 病因及病理改變情況

TRD的病因目前尚不明了，病理性改變也未掌握，但利用先進的影像設備和技術方法參與TRD研究可以提高對該病的診斷及治療水平。在影像學方面：有學者發現TRD患者的大腦海馬體積較正常人小，且通過電休克治療后體積增加[4]。有學者利用單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）觀察抑郁癥腦血流灌注情況，發現大腦額葉、顳葉和邊緣系統血流灌注減少，兩側大腦灌注也不對稱，但經有效治療后血流灌注情況改善[5]。在生物技術方面：（1）與血清甲狀腺素水平相關性。周大金等[6]對TRD患者41例、非TRD患者51例與50例正常體檢人員進行甲狀腺激素水平相關研究。研究發現，三組受試者“三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）”激素水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。薛雪等[7]的研究也表明，TRD治療8周后與非TRD患者治療后甲狀腺激素水平均處于正常范圍。TRD組甲狀腺功能異常比例高于非TRD組，主要表現為TSH上升，T3、FT4下降。（2）與腦源性神經營養因子（BDNF）水平相關性。肖樂等[8]對15例TRD患者采用深部經顱磁刺激（DMS）治療并觀察血中BDNF變化情況，結果在治療第2、4、6周時BDNF濃度逐漸升高，與治療前進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）;對應漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）的相關性分析，兩者具有相關性（r=-0.56，P=0.028），表明BDNF濃度升高與抑郁癥狀改善有關。黃興兵等[9]采用無抽搐電休克方法（MECT）治療60例TRD患者，第8周末BDNF值在癥狀緩解（24例）與未緩解（36例）患者間比較差異有統計學意義（P<0.05），BDNF與HAMD量表評分呈顯著負相關（P=0.004）。說明可利用BDNF水平判斷治療TRD效果作為參考指標。國內有研究證實，MECT治療后，患者的海馬及前額葉皮層的BDNF水平有顯著的升高，從而促進神經元存活而緩解抑郁癥狀。在心理學方面：王春江等[10]對25例TRD和50例非TRD患者進行了一般情況評定、明尼蘇達多相人格問卷（MMPI）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評定的對比，結果顯示，在一般情況中，TRD患者在受教育水平、發病年齡、總病程、發作次數較多和長期存在應激事件等方面與非TRD患者比較差異有統計學意義（P<0.05）;在MMPI量表檢測中，TRD患者在抑郁、癔癥、心理變態評分均高于非TRD患者（P<0.05）;HAMD量表和HAMA量表結果顯示兩組患者焦慮及抑郁水平進行比較，差異無統計學意義（P>0.05）[11]。王中清[12]對40例TRD和40例非TRD患者的研究結果表明，HAMD量表顯示TRD患者在評分總值、行為阻滯和焦慮軀體化分值均高于非TRD患者（P<0.05）。由于對TRD臨床特征尚不明確，在診斷上存在歧義，因而“疾病及有關保健問題的國際分類第10版（ICD-10）”和“美國精神障礙診斷與統計手冊（DSM）”兩大系統均沒有該病的癥狀指標和診斷標準。

2 對TRD的治療

2.1 無抽搐電休克療法

無抽搐電休克療法（MECT）是在電休克療法（ECT）基礎上改良的無抽搐治療法，在臨床上對藥物治療精神分裂癥無效、木僵狀態、抑郁癥頑固性自殺等有較好的效果。李啟榮等[13]對60例（男23例，女37例），病程（6.7±3.7）年的住院TRD患者進行了8次MECT治療，結果HAMD的分值從治療前的（26.35±2.25）分，降低至治療后的（7.23±1.84）分（P<0.01），HAMD總減分率為100%，60例患者全部達到臨床治愈。黎裕明[14]用了8年時間觀察了采用MECT治療162例TRD患者，共治療10～12次。結果總有效率為92.6%（痊愈32例，顯效70例，好轉48例，無效12例），HAMD分值由治療前的（32.63±4.72）分，降低至（11.03±3.80）分，出現2例嘔吐，3例頭暈、頭痛等不良反應也在治療后自行消失。郭新宇等[15]利用MECT治療TRD患者觀察到，該療法可以明顯改善患者的“焦慮/軀體化”“認知障礙”“睡眠障礙”“絕望感”和“遲緩”等行為，改善癥狀更為全面和更為完善。

2.2 重復經顱磁刺激治療方法

重復經顱磁刺激技術（rTMS）是21世紀后，逐漸應用于精神科臨床的一種利用磁信號無衰減地透過顱骨刺激大腦神經，以達到興奮或抑制局部大腦皮質功能的無痛、無創的物理治療新方法，其原理是磁信號通過引起腦組織神經元去極化或超極化影響腦內代謝達到治療目的。美國精神科協會（APA）指出，rTMS不僅可以顯著改善抑郁癥患者急性期癥狀，而且療效會更持久[16]。目前較為普遍的刺激部位是前額葉皮質背外側（DLPFC）。許振強[17]對60例住院TRD患者在服用舍曲林的基礎上加rTMS治療6周（1次/d），采用HAMD量表評價療效。結果自第1周起，HAMD降分率與同等數量單服舍曲林患者比較差異有統計學意義（P<0.05），第2、4、6周一直均保持顯著差異性。冀偉[18]對29例TRD患者服用艾司西酞普蘭基礎上加用低頻rTMS（≤1 Hz）方法治療4周（20個工作日），另28例TRD患者單服艾司西酞普蘭進行比較。結果兩組臨床有效率比較差異有統計學意義（P<0.05）;兩組用于評估認知功能的“威斯康星卡片分類測驗（WCST）”、評定持續性注意力的“持續性操作測驗（CPT）”比較差異性有統計學意義（P<0.05），表明加用rTMS不但可以提高臨床治療有效率，而且還可改善患者的認知情況。龔世靈等[19]則采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者，共2周，結果采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者總有效率達到73.3%，30例單服用西酞普蘭患者的總有效率為23.3%;采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者認知能力優良率為80.0%，高于30例單服用西酞普蘭患者的30.0%。比較rTMS治療TRD效果，高頻rTMS方法和低頻rTMS方法均有基本相同療效，只是治療期間低頻rTMS的不良反應率低于高頻rTMS[20]。很多報道顯示，rTMS的優勢在于減少患者的認知損害和能提高患者的可接受性。

2.3 心理治療方法

心理治療即運用心理學原則和方法治療患者心理、情緒、認知和行為等有關問題，以減少焦慮、抑郁、恐慌等非適應性行為，達到提升患者信心和培養對未來的期望，最終實現人格逐漸成熟目的。在幾種心理治療方法中，以認知性心理治療和人際性心理治療方法較為常用。康紅等[21]對100例TRD患者在服用抗抑郁藥物治療基礎上（西酞普蘭+奧氮平），對其中50例患者聯合使用“人際心理治療”方法。共治療12周，

1次/周，40～50 min/次，分“治療初期（第1～2周）”“治療中期（第4～10周）”和“治療后期（第11～12周）”3個階段。結果在12周末HAMD評分由治療前的（31.88±6.87）分，降低至（6.90±3.26）分;HAMA由（21.12±6.22）分，降低為（5.26±3.12）分;治療總有效率為90%，與單純藥物治療組比較差異有統計學意義（P<0.05）。“健康狀況調查問卷（SF-36）”的“生理功能、生理職能、情感職能、社會功能、精神健康和精力”等各因子評分分均優于單純藥物治療（P<0.05）。表明心理治療的方式能夠顯著提高治療抗抑郁效果。趙淑芝等[22]加用認知行為治療方法治療35例TRD患者，治療程序：建立醫患關系—確定目標—確定問題—糾正核心錯誤觀念—改變認知—鞏固新觀念。結果加用認知行為治療的患者在第4、6、8周末HAMD、HAMA量表評分與對照組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。也有學者采用“正念認知治療方法（MCBT）”治療藥物治療效果差的患者，該方法在減輕癥狀及改善生活質量方面也顯示出明顯的效果[23]。

2.4 其他治療方法

由于TRD的難治性及高致殘率從而引起精神科醫師探索不同的非藥物治療方法，除了EMCT、rTMS、心理治療報道較多外，其他如“磁共振引導下聚焦超聲術（MRgFUS）”“深部腦刺激（DBS）”“立體定向手術”“針灸治療”“有氧運動”“光照療法”“蜂毒療法”等也有學者在嘗試。但目前這些方法還無法推廣，其原因一是存在技術上或設備上的難度;二是缺乏足夠的理論上的依據;三是大樣本的隨機雙盲對照研究較少[11];四是目前只見于零星的個別報道等。

TRD的特點是強異質性及高發病率、高致殘率[24]，目前在臨床上因各地、各位專家學者認識上的差異，因而在概念、病程、標準上仍難于進行統一。除了有將TRD分成3種類型外，其診斷和治療的分級標準各地（國）也不一致。國外有提出可采用“抗抑郁劑治療史表單（ATHF）”“TR分級模型（TRSM）”“歐洲分級模型（ESM）”“荷蘭難治性抑郁癥定量測查表（DM-TRD）”等多種分級對TRD進行分級方法，但至今均未被我國官方指南所認可[25]。同時，關于TRD在臨床上的發生率，專家和學者各有不同的標準和說法，有的認為是20%～30%[26]，也有的認為是30%～50%[27]。這說明TRD的高發生率確實存在并得到認可。有專家認為，臨床上30%的重性抑郁癥是因為對藥物缺乏反應而被診斷為TRD[28]。所謂的TRD，筆者分析，應該是該病同時合并有其他精神類疾病或者共病另外的人格障礙及神經癥疾病，例如抑郁癥共病焦慮癥率可達58%[29]。這說明可能單純的難治的抑郁癥是不多見的，而所合并或共有其他的精神疾病、心理疾病和人格障礙等增加了抑郁癥的治療難度從而形成TRD，因此部分病例單一用藥治療無法解決。精神科臨床醫師正是基于這樣的認識而多方尋找非藥物治療TRD的方法且取得明顯的成效也說明這一現象和問題的存在。