拉莫三嗪微孔膜緩釋片的稀釋劑種類選擇

中山大學附屬第七醫院（深圳）（518107）盧巧玲 鄭汝婷

廣東省深圳平樂骨傷科醫院（518010）林志東

拉莫三嗪作為新型廣譜的抗癲癇一線藥物，被FDA批準為治療兒童及成人癲癇大發作與部分、失神性發作的常用藥物。但拉莫三嗪的普通制劑在臨床使用時，一天內需反復多次使用，造成血藥濃度波動劇烈，不良反應加劇，患者順應性降低等問題[1]。為解決這些問題，拉莫三嗪微孔膜緩釋片的研制就顯得尤為重要。本文就拉莫三嗪微孔膜緩釋片稀釋劑種類的選擇進行研究。

1 材料

1.1 儀器 研究所用設備情況詳見附表。

1.2 藥品與試劑 拉莫三嗪原料藥（湖北康寶泰精細化工有限公司，含量99.5%，批號20121020）；拉莫三嗪對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：20120621）；乳糖FlowLac?100（德國美即樂公司，批號：L1211）；微晶纖維素（MCC，湖州展望藥業，批號：20090314）；預膠化淀粉 Starch1500（上海卡樂康公司，批號：20110803）。

附表 本次實驗所用儀器名稱及型號一覽表

2 方法

2.1 制備片芯 將拉莫三嗪與輔料分別過80目篩，按處方量稱取拉莫三嗪及羥丙基甲基纖維素HPMC、噴霧干燥的乳糖FlowLac?100混合均勻，加入處方量的微粉硅膠與硬脂酸鎂混勻后，9mm圓形模具粉末直接壓片，壓片壓力控制在8kg～10kg。

附圖 稀釋劑種類對釋放速率的影響

2.2 緩釋骨架材料種類對釋放的影響 設計拉莫三嗪微孔膜緩釋片片芯的處方：拉莫三嗪50mg，稀釋劑、羥丙甲纖維素（K100）、富馬酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠各適量，固定其他組分拉莫三嗪，考察不同種類的填充劑（乳糖、MCC、直壓性淀粉Starch1500）對釋放的影響。

2.3 測定方法 取本品，按照釋放度測定法（照FDA對該藥緩釋制劑推薦的溶出方法）[2]，用HPLC測定各樣品濃度的峰面積，求算藥物的累積釋放百分率。

3 結果

由附圖中的數據表明，稀釋劑的種類對藥物釋放的影響顯著。其中，用乳糖作為填充劑時，藥物的釋放速率比MCC與可壓性淀粉作為填充劑時的釋放顯著加快。由于乳糖良好的親水性，競爭性抑制HPMC的水化速率及程度，使HPMC形成凝膠的速率較慢，形成的凝膠層不完整，乳糖在其中可加大凝膠層的孔隙率，具有致孔作用，導致抑制藥物釋放的速率也較慢。同時，乳糖本身具有較好的滲透壓，是常用的滲透壓促進劑，能提高片芯內的滲透壓，造成包衣膜內外形成滲透壓差，促使藥物的釋放[3]。因此，為確保難溶性藥物釋放完全，本研究采用乳糖作為片芯的稀釋劑。

4 結論

藥物的釋放與稀釋劑的親水性有關，使用親水性較強的輔料，如乳糖，可明顯加快藥物的釋放速率，分析原因如下：①乳糖為強親水性稀釋劑，可與HPMC競爭片面上的水分，使緩釋骨架水化程度下降，HPMC形成凝膠的速率減慢；②HPMC和乳糖混合使用可使凝膠的孔隙率增大，從而減少藥物的擴散阻力；③乳糖本身具有較好的滲透壓，是常用的滲透壓促進劑，能提高片芯內的滲透壓，造成包衣膜內外形成滲透壓差，推動藥物從內向外釋放。而MCC和可壓性淀粉Starch1500均為水難溶性稀釋劑，釋藥速率較水溶性稀釋劑乳糖低；但是用MCC及Starch1500作為稀釋劑時，藥物釋放速率后期較之前期有一定程度的提高，這是由于MCC及Starch1500遇水易膨脹促使HPMC緩釋骨架有一定崩解，加快藥物后期釋放[4][5]。為確保難溶性藥物釋放完全，后續研究采用乳糖作為片芯的稀釋劑。