二冬滴丸的制備工藝研究

程佳慧 李喜鳳 王 釗 楊 嵐*

（河北省中藥研究與開發重點實驗室 承德醫學院中藥研究所，河北 承德067000）

二冬膏收載于2015 年版《中國藥典》一部，處方為天冬500克，麥冬500 克。具有養陰潤肺的功效，用于肺陰不足引起的燥咳痰少，痰中帶血、鼻干咽痛，味甜，微苦。劑型為煎膏劑，為黃棕色稠厚的半流體，一次用量為9-15 克，一日2 次[1-2]。因其服用量大、攜帶不便、穩定性差、易發霉腐敗，為了改善上述缺點，擬對其進行劑型改進。

滴丸劑具有溶出速率快、生物利用度高，降低藥物毒副作用的特點，且生產設備相對簡單，自動化程度高，周期短，成本低，同時可以將液體藥物制成固體滴丸，便于攜帶和服用[3-4]。近年來隨著相關輔料和制備工藝研究的不斷深入和發展，滴丸制劑得到了日益廣泛的關注和應用，在臨床應用中逐漸顯示出其優勢，成為一種有發展前途的中藥新劑型，目前我國已經批準上市的中藥滴丸產品已經有六十多種。本研究擬將二冬膏制備成二冬滴丸，優化生產工藝, 為其劑型開發和臨床應用提供參考。

1 儀器與試劑

GL-20B 型離心機（上海安亭科學儀器廠制造）；DWJ-2000S5 多功能滴丸實驗機（煙臺百藥泰中藥科技有限公司制造）；LGL-22D 型冷凍干燥機（北京四環科學儀器廠有限公司制造）；JA2003 電子天平（上海精科天平)；SHZ-D（Ⅲ）循環水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）；N-1100 型旋轉蒸發儀（上海愛郎儀器有限公司制造）；ZBS-6B 智能崩解試驗儀（天津大學無線電廠）；ZDHW 調溫電熱套(北京中興偉業儀器有限公司）。

天冬和麥冬購自同仁堂；PEG6000（天津市佳興化工玻璃儀器工貿有限公司）；DY-201-100（藥用級）硅油（山東大易化工有限公司）。

2 方法與結果

2.1 提取物的制備

按照處方比例，稱取天冬和麥冬適量置燒杯中，加水煎煮，過濾，共3 次，合并提取液。于旋轉蒸發儀上濃縮至適量，加入95%乙醇至含醇量達80%，5400r/min 離心20min，將收集的沉淀溶于熱水，置于冷凍干燥機中干燥，備用[5-7]，每500 克出膏約68克，出膏率為13.6%。

2.2 滴丸制備工藝單因素考察[9]

2.2.1 藥物與基質配比

本實驗選用水溶性基質聚乙二醇6000，將藥物與基質以不同的比例混合制滴丸，其他條件固定（冷凝液8℃，滴距15cm，油浴溫度80℃），以圓整度、溶散時限作為評價指標進行考察，圓整度采用五分制（由不圓至圓整分別記為1～5 分[8]），其結果見表1。

表1 藥物與基質配比考察結果

由表1 可知，隨著藥物與基質配比的變化，溶散時限無明顯變化。當載藥量為25%時，滴丸圓整度稍差，載藥量在20%及以下時，圓整度無明顯差異，故選擇1：4 作為藥物與基質配比。

2.2.2 滴距

滴距主要影響滴丸的圓整度。滴距過大，藥滴在空氣中時間較長，受重力作用易跌散，丸型不圓整；滴距過小，藥滴不易收縮，丸重差異較大。本實驗選擇10、15、20cm 三個水平，以圓整度為評價指標，結果見表2。

表2 滴距對滴丸的影響

由表2 可知，在滴距為15cm 左右時，滴丸的圓整度最佳。

2.2.3 滴速

滴速主要影響滴丸的成型，滴速過快，液滴易粘連在一起；滴速過慢，液滴變大，滴丸變重，丸質量差異大，同時生產效率低。本實驗中藥液較粘稠，最大滴速為10 滴/min，改變滴速，滴丸外觀無明顯差別，無粘連拖尾現象，丸型圓整，考慮到生產效率問題，選擇滴速為10 滴/min。

2.2.4 冷凝液溫度

本實驗冷凝液溫度選擇6℃、8℃、10℃三個水平，以成丸圓整度、溶散時限為指標，考察其對滴丸成型的影響，結果見表3。

表3 冷凝液溫度對滴丸的影響

表3 結果表明，冷凝液溫度為8℃時，滴丸圓整度、溶散時限均最佳，故選擇冷凝液溫度為8℃進行后續處方最優條件的篩選。

2.3 滴丸制備工藝的正交實驗[10-11]

在單因素考察的基礎上，選取對滴丸質量影響較大的三個因素：主藥與基質的配比（A）、滴距（B）、冷凝液溫度（C），采用正交實驗對滴丸的成型工藝做進一步優化，以溶散時限（Y1）、重量差異（Y2）、圓整度（Y3）為評價指標，采用綜合評分法來評價滴丸的質量，綜合評分=100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2 進行工藝篩選。因素水平見表4，正交實驗結果見表5，方差分析結果見表6。

表4 正交實驗的因素與水平

由正交實驗結果可知，主藥與基質的配比是影響二冬滴丸成型的主要因素，對滴丸的質量有顯著性影響。各因素對滴丸質量的影響大小為藥物與基質的配比＞冷凝液溫度＞滴距，優選最佳制備工藝為A2B2C1，即為：藥物與基質比例為1：4，滴距為15cm，冷凝液溫度為7℃。

表5 正交實驗結果

表6 方差分析表

2.4 驗證實驗[12]

按上述最佳工藝條件重復制備3 批滴丸，并對其溶散時限，丸重差異，圓整度進行評測，結果顯示，各項均符合2015 年《中國藥典》第四部的規定，說明該制備工藝圓整度良好、大小均勻、重現性良好。

3 討論

本實驗制備的藥材提取物因含糖量較高，在60℃烘箱中干燥所需時間過長且脫水不完全，將干燥物研磨成細粉等操作，與空氣接觸時間長，易吸收空氣中水分結塊，使其不能均勻的分散在基質中，影響滴丸的制備。而冷凍干燥法不存在物料表面硬化的問題，其內部形成多孔的海綿狀，易均勻分散于熔融的基質中，使得到的滴丸顏色均勻[13]，便于長時間貯存，故本實驗采用冷凍干燥法。

影響滴丸質量的因素有很多，本實驗在單因素的基礎上采用正交實驗法，以溶散時限，丸重差異，圓整度為評價指標，采用綜合評分法，全面的反應滴丸的成型情況，優選工藝條件。二冬滴丸制備工藝簡單易行，可加快藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度，具有廣闊的應用前景。