1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯的合成

徐小娜，侯黨社，柯 苗，李 楨，朱周靜

(1.咸陽職業技術學院醫藥化工學院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心 陜西國際商貿學院醫藥學院，陜西 西安 712046)

異丙氧基苯骨架結構具有良好的生物活性，很多藥物分子都具備該結構，如治療2型糖尿病的鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑瑞格列凈(Remogliflozin etabonate)[1-2]、治療多發性硬化癥及潰瘍性結腸炎的磷酸鞘氨醇1受體激動劑奧扎莫德(Ozanimod)等[3-6]。目前，異丙氧基苯化合物主要由苯酚衍生物和異丙基溴在堿性條件下通過羥烷基化反應得到[7-11]。然而，關于苯酚衍生物和異丙基溴制備異丙氧基苯化合物的合成工藝研究報道較少。

為了研究1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯在藥物分子設計中的作用，作者以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)和異丙基溴為原料，在NaOH作用下發生羥烷基化反應合成目標化合物1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)，通過1HNMR、13CNMR和LC-ESI-MS對其結構進行表征，并對影響收率的主要因素進行考察，優化合成條件。合成路線如圖1所示。

圖1 目標化合物Ⅰa的合成路線Fig.1 Synthetic route of target compoundⅠa

1 實驗

1.1 試劑與儀器

4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚、2-甲基-5-硝基苯酚、2-甲氧基-5-硝基苯酚、異丙基溴，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內標)，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質譜儀(ESI源)，美國Waters公司；RE-52AA型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司。

1.2 1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)的合成

室溫下，將0.6 g(15.0 mmol)NaOH加入到含2.5 g(10.0 mmol)4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20 mL)中，升溫至90 ℃，緩慢滴加含2.7 g(22.0 mmol)異丙基溴的DMF溶液(20 mL)，0.5 h滴加完畢，繼續反應2.5 h；TLC監測反應結束后，加入50 mL飽和食鹽水，加入乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到黃色油狀液體化合物Ⅰa 2.6 g，收率90.4%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:7.68(s,1H),7.38(s,1H),4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz,1H),3.90(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H);13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:153.95,146.42,142.28,117.18,111.96,106.02,71.80,57.10,21.97;LC-ESI-MS,m/z:290.1[M+1]+。

2 結果與討論

2.1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

由于異丙基溴沸點較低，加熱時會有部分損耗，不能與4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚充分反應，所以選擇異丙基溴過量。在反應溶劑為DMF、NaOH用量為15.0 mmol、反應溫度為90 ℃、反應時間為3 h的條件下，考察物料比n(異丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表1。

表1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表1可知，當物料比為1.5∶1時，TLC顯示原料4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚仍有大量剩余，收率僅為69.1%；增加異丙基溴用量至物料比為2.2∶1時，收率達到最高，為90.4%；繼續增加異丙基溴用量，收率變化不明顯。故確定最佳物料比為 2.2∶1。

2.2 堿的種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

酚與鹵代烴發生羥烷基化反應，加入堿可使酚羥基離子化成鹽，增強其親核性。在物料比為2.2∶1、反應溶劑為DMF、反應溫度為90 ℃、反應時間為3 h的條件下，考察堿的種類(Na2CO3、K2CO3、NaOH)及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表2。

表2 堿的種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表2可知，固定堿用量為12.0 mmol，以NaOH為堿時目標化合物Ⅰa的收率最高，達到81.6%；當NaOH用量增至15.0 mmol時，收率提高到90.4%；繼續增加NaOH用量，收率變化不明顯。故確定最佳堿為NaOH，NaOH用量為15.0 mmol。

2.3 反應溫度和反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

在物料比為2.2∶1、反應溶劑為DMF、NaOH用量為15.0 mmol的條件下，考察反應溫度和反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表3。

由表3可知，固定反應時間為2 h，目標化合物Ⅰa的收率隨反應溫度的升高逐漸升高，當反應溫度為90 ℃時，收率達到最高，為87.3%；繼續升高反應溫度至100 ℃，收率略微降低。固定反應溫度為90 ℃，收率隨著反應時間的延長逐漸升高，當反應時間為3h時，收率升至90.4%； 繼續延長反應時間，收率基本保持不變。故確定最佳反應溫度為90 ℃、反應時間為3 h。

表3 反應溫度和反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

2.4 目標化合物Ⅰa的1HNMR、13CNMR分析(圖2)

圖2 目標化合物Ⅰa的1HNMR(a)、13CNMR(b)圖譜Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound Ⅰa

由圖2a可知，δ7.68(s,1H)和δ7.38(s,1H)為苯環上的兩個氫；δ4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz, 1H)為異丙基上的次甲基；δ3.90(s,3H)為甲氧基；δ1.29(s,3H)和δ1.27(s,3H)為異丙基上的兩個甲基。由圖2b可知，δ153.95、δ146.42、δ142.28、δ117.18、δ111.96和δ106.02處的6個峰，均為苯環碳；δ71.80為異丙基上的次甲基碳；δ57.10為甲氧基碳；δ21.97為兩個甲基碳的重合峰。通過1HNMR、13CNMR分析，可以確定目標化合物Ⅰa結構的正確性。

2.5 反應底物拓展

分別以2-甲氧基-5-硝基苯酚和2-甲基-5-硝基苯酚為原料，在最佳反應條件下合成得到2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)和2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)(圖3)。

2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)：黃色固體，收率91.2%。1HNMR (CDCl3,400 MHz),δ:7.88(dd,J=9.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.75(d,J=2.0 Hz,

圖3 化合物Ⅰb和Ⅰc的合成路線Fig.3 Synthetic route of compound Ⅰb and Ⅰc

1H),6.90(d,J=9.2 Hz,1H),4.68～4.61(m,1H),3.96(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:212.1[M+1]+。

2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)：褐色固體，收率92.8%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.71(dd,J=8.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.65(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(d,J=8.2 Hz,1H),4.66～4.58(m,1H), 2.31(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:196.2[M+1]+。

3 結論

以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚和異丙基溴為原料，在NaOH作用下發生羥烷基化反應合成目標化合物1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯。最佳合成條件為：物料比n(異丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)為2.2∶1、NaOH用量15.0 mmol、反應溫度90 ℃、反應時間3 h，在此條件下，目標化合物收率為90.4%。該方法可用于化合物2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯和2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯的合成，收率分別為91.2%和92.8%。為酚類化合物的羥烷基化提供了一種可行的方法。