(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基膦二茂鐵]乙基二叔丁基膦的合成*

趙順偉，劉婷婷，陳 瑨，周 鐸，張 垚，陳 輝

( 河南省科學院化學研究所有限公司，河南鄭州 450002 )

手性二茂鐵類雙膦配體是不對稱催化氫化催化劑制備中的重要配體[1-5]，它已廣泛應用于不對稱氫化中，是不對稱催化反應在工業應用中的典范，自70年代以來，一直是國內外醫藥行業關注的焦點和研究熱點[6]。在不對稱催化中，常用的催化劑配體有雙膦配體，大多數雙膦配體易被氧化，而二茂鐵類雙膦配體則相對穩定，已被廣泛應用于大規模不對稱催化氫化反應中。

文獻報道的(R)-(S)-xyliphos的合成方法中[7-9]，主要區別在于關鍵中間體(R)-1-二茂鐵基乙基二甲胺〔(R)-Ugi-amine〕的合成: Ugi法[10]以二茂鐵為原料，通過乙酰基化、紅鋁還原、酯化、氨解、化學拆分制備了(R) -Ugi-amine; Blaser等[11]報道了對二茂鐵乙醇進行酯化酶動力學拆分來獲得手性的乙酸酯，再進行氨解制備(R)-Ugi-amine; 2009年，中山大學黎星術等[12]報道用PEG負載的手性Ru催化劑改進了乙酰基二茂鐵的不對稱氫化，再經酯化、氨解獲得(R)-Ugi-amine的方法。上述方法多存在反應步驟較多，反應時間長，須使用昂貴的還原試劑，原材料成本較高等局限性。

本文以乙酰基二茂鐵為原料，經過手性催化還原高選擇性得到乙醇基二茂鐵，通過酯化、胺解得到R-Ugiamine，直接得到高手性的R-Ugi-amine，再經過兩步膦烷化反應得到高立體選擇性的雙膦配體R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦，總收率20%，ee值高達99%。合成路線如圖1所示。

圖1 化合物5的合成路線Fig.1 Synthetic route of compound 5

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 兆超導核磁共振譜儀，瑞士Bruker公司；Agilent 6540 Q-Tof HR-MS 質譜儀，美國Agilent公司； LC-20A型液相色譜，島津公司。實驗所用試劑均為市售分析純試劑。

1.2 化合物 2的合成

在氬氣保護下，向500mL schlenk瓶中加入(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷四氫呋喃溶液（1 mol/L, 20 mL, 20 mmol），然后加入硼烷四氫呋喃溶液（1 mol/L, 16ml,16mmol），攪拌0.5 h，而后將乙酰基二茂鐵（46g, 200 mmol）用200mL THF溶解，和硼烷四氫呋喃溶液（104 mL, 104 mmol）同時滴加到上述體系，滴加完畢后反應1h，然后向體系中滴加200mL甲醇淬滅，滴加時有大量氣體生成，淬滅完全后減壓蒸餾除去大部分溶劑，然后加入100mL正己烷，析出大量黃色固體，抽濾得產品42g，收率91%，ee值98.3%（手性IC柱，40oC,正己烷：異丙醇=98:2，v=1mL/min）。1HNMR (400 MHz,CDCl3), δ: 4.58 (m, 1H), 4.16～4.29 (m, 9H), 1.83 (d,1H), 1.47 (d, 3H);13CNMR (400 MHz, CDCl3), δ: 94.8,68.1, 67.9, 67.7, 66.2, 66.0, 65.5, 23.9; HRMS: Calcd for C12H14FeO: 230.0394; Found 230.0391。

1.3 化合物3的合成

在一500 mL三口瓶中依次加入化合物2(40g,173.9mmol)和200mL 二氯甲烷，然后加入三乙胺(30 mL, 216.4mmol)、乙酸酐(17mL, 179.8mmol)以及DMAP(0.5g, 4mmol)催化，室溫攪拌過夜后，減壓蒸餾除去溶劑，然后加入250mL乙醇和二甲胺的33%的水溶液(150mL, 979mmol)，室溫下攪拌12h。減壓蒸餾除去溶劑，加入100mL乙醚，然后用10%的磷酸溶液萃取，使產品轉移至水相，水相用3M的氫氧化鈉水溶液和乙醚萃取，使產品轉移至乙醚相中，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸餾蒸干溶劑得深紅色液體產品28g，純度98%，收率64%。1HNMR (400MHz, CDCl3), δ: 4.15～4.10(m,9H), 3.60 (1H, q, J=6.9Hz)，2.09 (s,1H)，1.45(3H, d,J=6.9Hz); HRMS: Calcd for C14H19FeN: 257.0867;Found 257.0865.

1.4 化合物4的合成

惰氣保護下將化合物4(30g, 116.7mmol)加入一1L三口瓶中，后加入220mL乙醚（分子篩泡過），冰浴下滴加n-BuLi(61mL, 151.8mmol)，出現渾濁，暗紅色，滴加結束后于30℃油浴中反應4h，撤除油浴，冰浴下滴加Ph2PCl(34g, 151.8mmol)，黃色懸濁液，35℃回流2h，將反應液倒入200mL碳酸氫鈉飽和水溶液，分液，旋干溶劑后過柱子得到產品黃色固體25g，收率48%。1H NMR (500Hz, CDCl3)δ: 7.61～7.57 (m,2H), 7.37～7.33(m, 3H), 7.22～7.14 (m, 5H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.86(s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

1.5 化合物5的合成

惰氣保護下向250mL三口瓶加入化合物5(25g,56.6 mmol)和100mL無水乙酸，然后加入二叔丁基膦氫(14g , 62.2 mmol)，80oC反應4h，反應結束后，關閉加熱，冷卻，倒入100mL水中，用甲苯50mL*3萃取，合并有機層，旋干后過柱子得到黃色固體24g，收率78%，ee值99.3%（月旭手性CD柱，40℃，正己烷∶異丙醇∶二乙 胺=99.5∶0.5∶0.001，v=1ml/min）。1H NMR(400Hz, CDCl3)δ: 7.65～7.61 (m, 2H), 7.35～7.34 (m,3H), 7.24～7.14 (m, 5H), 4.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.24 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.43 (m, 1H),1.83 (m, 3H), 1.18 (d, J = 10.4 Hz, 9H), 0.98 (d, J = 10.4 Hz, 9H)。

2 結果與討論

2.1 手性試劑對化合物2光學純度的影響

在不對稱催化反應中，手性試劑的用量對反應的光學純度有重要的影響。在該步反應溶劑為 THF，還原試劑為硼烷時，考察了手性試劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷用量對反應光學純度的影響。結果如表 1 所示，化合物2的光學純度隨著(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷用量的增加而提高，當(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷用量為乙酰基二茂鐵的2.5%時，化合物2的ee值僅為52%。當(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷用量從10%提高到15%時，ee值提高不是特別明顯。因此，選擇用量為 n (乙酰基二茂鐵)：n [(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷] = 1: 0.15。

表1 手性試劑用量對化合物2光學純度的影響Table 1 Effect of chiral reagent on optical purity of compound 2

2.2 反應溫度對化合物4收率的影響

在化合物4的合成中，由于二苯基氯化膦的空間位阻效應，反應溫度對化合物4的影響較大。因此，我們選擇了不同的反應溫度對反應進行了研究。結果如表2所示，化合物4的收率隨著溫度的升高而增加。當溫度為35℃時，化合物4的收率為48%。所以，最終選擇最優反應溫度為35℃，即在乙醚回流下進行反應。

表2 反應溫度對化合物4收率的影響Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 4

3 結論

以乙酰基二茂鐵為原料，經過手性催化還原高選擇性得到乙醇基二茂鐵，提高了原料的利用率，通過酯化、胺解得到R-N,N-二甲基-1-二茂鐵乙胺，再經過兩次膦烷化反應得到手性的R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦，總收率20%，ee值高達99%。該路線原料利用率和產物光學純度高，適合工業化生產。