尿肝素結合蛋白對結石性復雜性尿路感染的早期診斷價值及對術后早期全身炎癥反應綜合征的預測價值

張晨陽，朱文，賈智明，任川川，冶卓，王焱，王慶偉，文建國

(鄭州大學第一附屬醫院 泌尿外科，河南 鄭州 450052)

經皮腎鏡碎石取石術(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)和經輸尿管鏡碎石術(lithotripsy with flexible ureteroscope，FUL)是目前治療上尿路結石常用的微創手術方式，接受這兩種手術治療的患者在圍手術期均存在感染性并發癥的風險，嚴重時會并發尿膿毒血癥，而術前對存在尿路感染的患者早期應用抗生素可減少術后感染性并發癥的發生[1-3]。對接受尿路結石手術的患者早期診斷術前感染及早期預測和干預術后全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)具有重要的臨床意義。肝素結合蛋白(heparin-binding protein，HBP)也被稱為azuroeidin或者CAP37，是中性粒細胞來源的顆粒蛋白，于1984年由Shafer等[4]首次分離和鑒定。HBP作為一種趨化物質，可以激活單核細胞和巨噬細胞，誘發血管滲漏和組織水腫，嚴重時可引發低血壓甚至休克[5]。本研究探討了尿肝素結合蛋白(urinary heparin-binding protein，U-HBP)對結石性復雜性尿路感染患者的早期診斷價值及對術后早期SIRS的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年7月至2019年11月于鄭州大學第一附屬醫院住院的99例上尿路結石患者。99例患者包括術前結石性復雜性尿路感染21例(感染組)，術前結石性非尿路感染患者78例(非感染組)。復雜性尿路感染的診斷標準[6]為尿培養陽性以及包括以下至少1條合并因素：(1)留置導尿管、支架管或間歇性膀胱導尿；(2)殘余尿>100 mL；(3)任何原因引起的梗阻性尿路疾病，如膀胱出口梗阻、神經源性膀胱、結石、腫瘤；(4)膀胱輸尿管反流或其他功能異常；(5)尿流改道；(6)化療或放療損傷尿路上皮；(7)圍手術期和術后尿路感染：(8)腎功能不全、移植腎、糖尿病和免疫缺陷等。排除標準：(1)除泌尿系結石外其他因素導致的復雜性尿路感染；(2)其他系統感染性疾病。具有2項或2項以上的下述臨床表現則診斷為SIRS[7]：(1)體溫>38 ℃或<36 ℃；(2)每分鐘心率>90次；(3)每分鐘呼吸頻率>20次或動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)外周血白細胞計數>12×109L-1或<4×109L-1。99例患者包括術后早期SIRS患者16例(SIRS組)，術后早期非SIRS患者83例(非SIRS組)。SIRS發生率為16.2%。有2例(2.0%)患者進展為膿毒癥休克，年齡均>60歲。感染組男5例，女16例。非感染組男45例，女33例。SIRS組男3例，女13例。非SIRS組男47例，女36例。

1.2 檢測方法術前1 d，對接受手術治療的患者檢測血降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、U-HBP，留取尿液標本行尿培養。術后次日晨檢測血白細胞(white blood cell，WBC)水平并記錄患者的一般生命體征。采用美國COULTER LH750血細胞分析儀測定血WBC計數。采用循環增強熒光免疫法[星童醫療技術(蘇州)有限公司]定量測定PCT。采用全自動生化免疫分析儀(美國羅氏公司，COBAS 6000)定量測定CRP。采用免疫熒光干式定量法檢測U-HBP定量。HBP試劑盒由杭州中翰盛泰生物技術股份有限公司提供。

2 結果

2.1 臨床指標感染組U-HBP水平高于非感染組(P<0.05)。感染組PCT、CRP水平分別與非感染組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。SIRS組女性占比、尿培養陽性率和U-HBP水平均高于非SIRS組(P<0.05)。SIRS組年齡、PCT、CRP分別與非SIRS組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 感染組與非感染組指標比較[M(P25，P75)]

表2 SIRS組與非SIRS組術前臨床指標比較

2.2 ROC曲線采用ROC曲線評價U-HBP對術前結石性復雜性尿路感染的診斷價值，曲線下面積(area under curve，AUC)為0.651。經過計算約登指數，當U-HBP的截斷值為38.23 μg·L-1時，診斷結石性復雜性尿路感染的靈敏度和特異度分別為71.4%、66.7%。見圖1。U-HBP預測術后早期SIRS發生的AUC為0.832。經過計算約登指數，當U-HBP的截斷值為176.74 μg·L-1時，預測術后SIRS發生的靈敏度和特異度分別為81.3%、88.0%。見圖2。

圖1 U-HBP診斷術前結石性復雜性尿路感染的ROC曲線

圖2 U-HBP預測術后早期SIRS的ROC曲線

3 討論

泌尿系結石是泌尿外科的常見疾病，而結石內鏡手術最常見的并發癥為術后感染，嚴重者甚至進展為尿源性膿毒血癥，若不及時給予患者臨床干預，會導致低血壓發作后病死率升高7.6%[8]。術前很難準確預測結石患者內鏡術后是否發生SIRS，若有可靠的術前預測指標，則能在圍手術期提前采取預防措施，這有助于降低SIRS發生率。何朝輝等[9]研究發現PCNL術后SIRS發生率為10.69%。有研究發現FUL術后SIRS發生率為8.1%[10]。本研究發現經內鏡碎石術后早期SIRS發生率為16.2%，可能原因為未對PCNL和FUL進行分組研究。

結石術后發生SIRS的術前高危因素有很多。Nakamon等[11]研究發現，膿毒癥是老年患者PCNL術后最常見的并發癥。楊澤松等[12]研究表明，高齡與腔內碎石術后感染無關，但>60歲的患者術后感染更易進展為感染性休克，與本研究結果相符。高齡患者更易發生術后SIRS可能與機體抵抗力差、反應性欠佳有關。女性更易在結石內鏡術后發生SIRS。Martov等[13]研究表明，女性是患者術后發生感染的獨立危險因素。這可能與女性尿道短、會陰部衛生欠佳、雌激素水平以及遺傳等因素有關[14]。

泌尿系結石患者術前尿培養陽性與術后SIRS發生的關系目前存在爭議。Margel等[15]研究表明，尿培養陽性不能預測PCNL術后SIRS的發生，術中結石培養陽性時術后發生SIRS的優勢比(odds ratio，OR)為3.6。Gutierrez等[16]研究表明，術前尿培養陽性是預測結石術后SIRS發生的獨立危險因素。本研究結果表明，術前尿培養陽性可預測術后SIRS的發生。相關指南指出，具有感染高危因素者術前未應用相應的抗菌藥物治療，將增加術后感染率[3]。本研究中，當U-HBP截斷值為38.23 μg·L-1時，對術前結石性復雜性尿路感染的診斷靈敏度和特異度分別為71.4%、66.7%，AUC為0.651。雖然尿培養是診斷尿路感染的金標準，但其培養周期過長，不利于快速診斷結石患者術前感染。術前檢測U-HBP有助于早期診斷結石性復雜性尿路感染，對早期應用抗生素、降低細菌負荷以及減少術后SIRS的發生具有一定的臨床價值。

目前有關血HBP水平對膿毒癥的早期預測價值的相關研究較多。對U-HBP的研究更多在于其對尿路感染的診斷價值。有關U-HBP預測結石術后早期SIRS發生的研究較少。在本研究中，當U-HBP截斷值為176.74 μg·L-1時，預測術后SIRS發生的靈敏度和特異度分別為81.3%、88.0%，AUC為0.832。U-HBP對結石術后早期SIRS的預測價值優于術前中性粒細胞與淋巴細胞比值的價值[17]。這可能是由于NLR水平在多種疾病中均可能升高，如高血壓、肥胖、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、心血管疾病等。U-HBP作為尿道中性粒細胞被激活后所釋放的蛋白質，其水平高低直接反映出被激活的中性粒細胞的數量，進而反映尿道黏膜受損情況及尿路感染的程度，從而更早預測結石術后早期SIRS的發生[18]。

PCT在機體感染產生全身反應時才會產生，在局部感染和慢性感染時其血清水平正常或僅輕度升高，這不利于診斷局部感染[19]。CRP是一種急性期反應蛋白，被認為是反映感染和炎癥的早期指標，但在組織損傷、炎癥疾病等無菌狀態下也可明顯升高[20]。這也解釋了本研究中PCT和CRP既不能診斷結石性復雜性尿路感染，也不能用來預測結石術后SIRS的早期發生。

本研究樣本例數較少，需要更大樣本的隨機對照臨床試驗證實研究結果。HBP作為一種新型炎癥標志物，無論是對SIRS的早期預測價值和診斷價值，還是對感染的診斷作用，尚需更多的基礎研究以證實。

綜上所述，術前檢測U-HBP有助于快速診斷結石性復雜性尿路感染，對早期應用抗生素具有一定的指導意義，還可以有效預測術后早期SIRS的發生，從而為術前早期預防和術后早期處理提供客觀依據。