VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的研究進(jìn)展

孫思齊，韓建國(guó)

【摘要】大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在最初診斷時(shí)由于晚期和/或合并癥而無(wú)法手術(shù)治療，抗腫瘤血管生成治療是其治療的一項(xiàng)重要組成部分，但臨床病程和治療結(jié)果有很大的個(gè)體差異，需要相關(guān)的預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)記物來(lái)指導(dǎo)治療。VEGFA/VEGFR2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)，就VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;VEGFA;VEGFR2;基因表達(dá);基因多態(tài)性

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.261

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均列第一位的惡性腫瘤，2019年度我國(guó)肺癌年度發(fā)病人數(shù)高達(dá)78.4萬(wàn)人，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌患者占比很高，許多患者發(fā)病時(shí)即處于晚期，很多研究提示，血管生成是腫瘤的生長(zhǎng)、增殖以及發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體家族是血管生成的主要參與者，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），屬于促血管生成基因，其家族成員包括以下八種：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PLGF及EG-VEGF。其中，VEGFA是其中最重要的血管刺激因子，雖然VEGF-A配體與VEGFR1和VEGFR2結(jié)合，但它們主要通過(guò)VEGFR2發(fā)出信號(hào)[2]，其在腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文就VEGFA以及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的進(jìn)展做一綜述。

1? VEGFA及VEGFR-1、VEGFR-2的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 VEGFA概述

VEGFA基因位于染色體6p21.3，全長(zhǎng)28kb，編碼區(qū)域包含8個(gè)外顯子，其被7個(gè)內(nèi)含子所分隔[3]，由于單個(gè)基因的選擇性剪接，人VEGF-A至少有九種亞型：VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189和VEGF206[4]。其大小在121個(gè)到206個(gè)氨基酸之間。所有的VEGF-A亞型都能與VEGFR-2結(jié)合繼而發(fā)揮作用[5]。該基因在包括肺、心、腎、肝、腦、子宮、卵巢、垂體、腎上腺、皮膚、胃黏膜等許多正常組織器官以及腎、乳腺、結(jié)腸、食管、胃、肝細(xì)胞、卵巢和肺癌等腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[6]。

1.2 VEGFR-2概述

VEGFR-2（又稱KDR）位于染色體4q11-q12區(qū)域，包含26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子，它是200-230 kDa的高親和力受體，KDR表達(dá)于大多數(shù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞表面，可與VEGF-A、VEGF-E、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合。其中VEGF-A與VEGFR-2的相互作用是激活和維持血管生成的主要途徑。

1.3 VEGFA與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用

VEGFR2存在七個(gè)胞外區(qū)和一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)。第二和第三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)配體結(jié)合，而第四至第七個(gè)結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)受體的二聚化，VEGFA與其結(jié)合后，VEGFR2通過(guò)二聚化與酪氨酸激酶的激活，促進(jìn)受體自身磷酸化，以及隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過(guò)一系列信號(hào)通路參與腫瘤進(jìn)展的許多步驟：血管增殖、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和遷移[7]。

2? ?VEGFA及VEGFR2與肺癌的關(guān)系研究進(jìn)展

2.1 VEGFA、VEGFR2表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

2019年，一項(xiàng)納入64例非小細(xì)胞肺癌患者與健康人群的對(duì)照，在標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療前檢測(cè)血清VEGF水平的臨床研究，顯示出肺鱗癌和腺癌患者血清VEGF水平均顯著高于健康對(duì)照組[8]。一項(xiàng)對(duì)86例Ⅰ—Ⅳ期非小細(xì)胞癌患者進(jìn)行VEGFA mRNA檢測(cè)的研究，發(fā)現(xiàn)，VEGFA mRNA的升高與NSCLC的晚期臨床分期、腺癌組織學(xué)密切相關(guān)。VEGFA mRNA過(guò)量表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率要低于VEGFA mRNA表達(dá)水平較低的患者。其表達(dá)水平是影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的不良因素[3]。一項(xiàng)共納入583例分為四組獨(dú)立隊(duì)列、來(lái)自不同機(jī)構(gòu)、不民族的肺癌患者，關(guān)于其VEGFA、VEGFR1、VEGFR2 mRNA單獨(dú)或聯(lián)合表達(dá)對(duì)肺癌的預(yù)測(cè)作用的研究，顯示出VEGFA的過(guò)表達(dá)與肺癌患者較短的生存期有關(guān)，VEGFA、VEGFR1、VEGFR2的聯(lián)合表達(dá)較單獨(dú)表達(dá)相比有更差的預(yù)后[9]。

2.2? VEGFA、VEGFR2基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系

一項(xiàng)檢測(cè)300例肺癌患者與300例健康人群的VEGF基因-2578C/A多態(tài)性位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布的研究顯示，VEGFA-2578C/A位點(diǎn)中的VEGFA-2578 A等位基因型能夠增高肺癌尤其是肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10];一項(xiàng)納入124例接受化放療的高加索非小細(xì)胞肺癌患者的研究針對(duì)三種潛在功能性VEGFA變異體[-460 T > C （rs833061），-634 G > C （rs2010963）和+936 C > T （rs3025039）]進(jìn)行了基因分型，并對(duì)其單倍型進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-460 C基因型可能與放化療后非小細(xì)胞肺癌患者更好的生存率有關(guān)[1]。一項(xiàng)納入148例接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的IIIB-IV期非小細(xì)胞肺癌患者的、關(guān)于VEGFR2多態(tài)性對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效的研究顯示，VEGFR2 基因的889C > T位點(diǎn)可降低貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者的效果[11]。

3? 小結(jié)與展望

很多非小細(xì)胞肺癌患者在就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，抗腫瘤血管生成治療，VEGFA/VEGFR2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，新的腫瘤血管生成不僅影響非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展，還影響其臨床行為，通過(guò)既往的各項(xiàng)研究，我們可以發(fā)現(xiàn)VEGFA及其主要受體VEGFR2與非小細(xì)胞肺癌存在著種種聯(lián)系，其中既包括了VEGFA、VEGFR2基因的表達(dá)水平及基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者生存預(yù)后的關(guān)系，也包括了兩者分別對(duì)化療放療療效預(yù)測(cè)方面的影響。但這方面研究還存在著諸如納入病例少、對(duì)亞洲人群分層分析較少、檢測(cè)不便等方面的不足，無(wú)法充分便捷有效地起到預(yù)測(cè)作用，隨著臨床研究的不斷深入以及NGS等測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，在未來(lái)會(huì)有更合理全面的預(yù)測(cè)標(biāo)記物以及更便捷的檢測(cè)方法應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)我們對(duì)于疾病預(yù)后的判斷以及對(duì)于抗腫瘤治療療效的預(yù)測(cè)。

參考文獻(xiàn)：

[1]GUAN X， YIN M， WEI Q， et al. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene and survival in locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy [J]. BMC Cancer， 2010， 10（431.

[2]PEACH C J， MIGNONE V W， ARRUDA M A， et al. Molecular Pharmacology of VEGF-A Isoforms： Binding and Signalling at VEGFR2 [J]. Int J Mol Sci， 2018， 19（4）：

[3]NAIKOO N A， RASOOL R， SHAH S， et al. Upregulation of vascular endothelial growth factor （VEGF）， its role in progression and prognosis of non-small cell lung carcinoma [J]. Cancer Genet， 2017， 216-217（67-73.

[4]SULLIVAN L A， BREKKEN R A. The VEGF family in cancer and antibody-based strategies for their inhibition [J]. MAbs， 2010， 2（2）： 165-75.

[5]VILLARUZ L C， SOCINSKI M A. The role of anti-angiogenesis in non-small-cell lung cancer： an update [J]. Curr Oncol Rep， 2015， 17（6）： 26.

[6]FONTANINI G， BOLDRINI L， CHINè S， et al. Expression of vascular endothelial growth factor mRNA in non-small-cell lung carcinomas [J]. Br J Cancer， 1999， 79（2）： 363-9.

[7]DE MELLO R A， COSTA B M， REIS R M， et al. Insights into angiogenesis in non-small cell lung cancer： molecular mechanisms， polymorphic genes， and targeted therapies [J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov， 2012， 7（1）： 118-31.

[8]KESKIN S， KUTLUK A C， TAS F. Prognostic and Predictive Role of Angiogenic Markers in Non- Small Cell Lung Cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2019， 20（3）： 733-6.

[9]ZHANG S D， MCCRUDDEN C M， KWOK H F. Prognostic significance of combining VEGFA， FLT1 and KDR mRNA expression in lung cancer [J]. Oncol Lett， 2015， 10（3）： 1893-901.

[10] 王濤，王偉，曾輝， et al. VEGF基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究 [J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 24（7）： 11-4.

[11] 樊慧杰，袁靜，吳晶晶， et al. VEGFR2多態(tài)性對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者效果及安全性的影響 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 99（2）： 99-104.

*通訊作者：韓建國(guó)，赤峰市醫(yī)院。