AFR與CAR在類風濕關節炎活動評估中的價值

秦添俤，鄒 紅，曹穎平

福建醫科大學附屬協和醫院檢驗科，福建福州 350001

類風濕關節炎(RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病。感染和自身免疫反應是RA發病的中心環節。RA的診斷是依據臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查。RA的治療目標是疾病緩解或降低疾病活動度，因此，活動度的評估對治療方案選擇及預后判斷極為重要。目前臨床建議使用疾病活動評分(DAS28)、簡化的疾病活動指數(SDAI)和臨床疾病活動性指數(CDAI)這3個評分系統來監測疾病的活動。這些評分系統雖然廣泛應用于臨床，但其中的某些參數存在較大的主觀因素，容易造成誤差[1]。有研究表明，基于紅細胞沉降率(ESR)或C反應蛋白(CRP)計算的28個關節疾病活動指數(DAS28-ESR、DAS28-CRP)評估處于緩解狀態的RA，其中仍有超過50%的患者存在影像學支持的持續性滑膜炎表現[2]。因此，臨床評估每個患者的疾病活動度仍具有挑戰性。ESR和CRP雖然可以反映近期炎癥活動，但由于缺乏特異性，特別在合并其他炎癥時并不能很好地鑒別，所以應用比較受限。研究者們還需進一步尋找更準確、可靠的生物學標志物，以便RA疾病活動的判斷。

近年來，C反應蛋白/清蛋白比值(CAR)和清蛋白/纖維蛋白原比值(AFR)作為新的實驗室指標廣泛應用于腫瘤的預后評估[3]。有研究報道，CAR可作為腎細胞癌[4]、卵巢癌[5]的獨立預后因素，較高水平的AFR可提高非小細胞肺癌患者的總生存率和無病生存率[6]，低水平的AFR可預測前列腺癌患者的不良預后[7]。有研究報道，RA患者血清中高水平的纖維蛋白原(Fib)[8]及低水平的清蛋白(Alb)[9]，與疾病活動相關。由此可見，AFR可作為一個預測疾病活動的生物指標。但目前有關CAR和AFR作為RA疾病活動指標的研究較少。本研究回顧性分析162例RA患者的臨床特征和實驗室檢測指標，旨在探討CAR和AFR在RA疾病活動中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1月至2019年12月就診于本院的RA患者162例(RA組)，其中男43例、女119例，平均年齡(54.00±12.44)歲。根據DAS28-CRP評分標準：評分>2.6分為活動組，其中男28例、女70例，平均年齡(54.73±12.32)歲；評分≤2.6分為緩解組，其中男15例、女49例，平均年齡(53.70±12.71)歲。另設健康對照組150例，其中男50例、女100例，平均年齡(53.70±11.30)歲。所有入選的RA患者均符合2010歐洲抗風濕學聯盟(EULAR)和美國風濕學會(ACR)分類標準[10]。排除合并其他自身免疫性疾病及腫瘤患者。

1.2方法 收集RA患者和健康對照者年齡、性別以及實驗室檢測指標[包括Alb、Fib、CRP、ESR、抗環瓜氨酸肽抗體(Anti-CCP)、類風濕因子(RF)、中性粒細胞數(N)、淋巴細胞數(L)、血小板計數(PLT)，健康對照者未檢測RF、Anti-CCP]，根據Alb、Fib、CRP、N、L分別計算AFR、CAR、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比例(PLR)。Alb采用羅氏Cobas8000生化分析儀進行檢測；Fib采用法國STAGO全自動血凝儀進行檢測；CRP和RF采用美國Beckman IMMAGE800分析儀進行檢測；ESR采用魏氏法進行檢測；血常規采用日本Sysmex公司的XE2100型血細胞分析儀進行檢測；Anti-CCP采用上海科新ELISA試劑進行檢測。

2 結 果

2.1RA組與健康對照組、活動組與緩解組實驗室指標的比較 RA組的Alb和AFR低于健康對照組(P<0.05)；Fib、CRP、ESR、CAR、NLR和PLR均高于健康對照組(P<0.05)。活動組的Alb、AFR低于緩解組(P<0.05)，Fib、CRP、ESR、CAR、NLR、PLR均高于緩解組(P<0.05)，見表1。

表1 RA組與健康對照組、活動組與緩解組實驗室指標的比較或M(P25～P75)]

組別nCARESR(mm/h)RF(IU/mL)Anti-CCP(RU/mL)NLRPLRRA組1620.47(0.14～1.32)50(29～80)268(54～616)636(87～1 253)2.64(1.78～4.42)172.88(128.24～260.81) 活動組980.85(0.35～1.74)65(36～86)342(109～652)538(95～1 106)2.74(2.11～4.55)196.63(146.21～294.43) 緩解組640.14(0.08～0.47)33(19～50)171(36～526)833(73～1 538)2.34(1.51～3.68)153.54(114.44～211.60)健康對照組1500.04(0.10～0.05)6(3～9)——1.89(1.25～2.25)131.23(111.67～165.77)P1<0.001<0.001——<0.001<0.001P2<0.01<0.0010.0870.562<0.001<0.001

2.2RA組AFR、CAR與CRP、ESR等實驗室指標及DAS28-CRP評分的相關性分析 AFR與Alb呈正相關(P<0.05)，與Fib、CRP、ESR、NLR、PLR和DAS28-CRP評分呈負相關(P<0.05)，與RF、Anti-CCP無相關性(P>0.05)。CAR與Alb呈負相關(P<0.05)，與Fib、CRP、ESR、NLR、PLR和DAS28-CRP評分呈正相關(P<0.05)，與RF、Anti-CCP無相關性(P>0.05)。見表2。

2.3ROC曲線分析 應用ROC曲線分析活動組和緩解組間差異有統計學意義的部分指標(ESR、CRP、NLR、PLR、AFR和CAR)對RA疾病活動的診斷價值。其中AFR和CAR曲線下面積(AUC)為0.775和0.782，靈敏度為84.4%和90.7%，特異度為60.0%和52.2%。AFR、CAR兩項指標聯合檢測提高了診斷效能，AUC為0.806，靈敏度和特異度分別為87.8%和78.9%。見表3。

表2 AFR、CAR與CRP、ESR等實驗室指標及DAS28-CRP評分的相關性分析

表3 AFR、CAR等指標單獨及AFR、CAR聯合檢測在RA疾病活動診斷中的價值

3 討 論

炎癥可引起N、L和PLT的變化，血常規參數NLR和PLR已被證明與包括RA在內的多種炎癥疾病相關。有研究報道，NLR和PLR在自身免疫性疾病活動期升高，且與炎癥指標(CRP、ESR)呈正相關[11]。本研究發現，活動組的NLR、PLR均高于緩解組(P<0.05)，與文獻[12]報道結果一致，表明NLR和PLR可能是反映RA疾病活動的兩個潛在預測因子。

AFR是基于Alb、Fib兩個指標計算的。AFR作為新的實驗室指標被廣泛應用于多種腫瘤的預后評估[3]。Fib是一種由肝臟合成的、具有凝血功能的蛋白質，是凝血過程、血栓形成過程中的重要物質，同時也是一種慢性炎癥的生物標志物。而Alb是人體血漿中最主要的蛋白質，維持機體營養與滲透壓，在炎癥過程中Alb被迅速分解。有研究報道，Alb、Fib水平與RA患者的關節炎密切相關[9]。在本研究中，結合這兩個反向變化的指標，分析其在RA疾病活動中的作用，發現RA組的AFR明顯低于健康對照組，同時根據DAS28-CRP評分標準將RA組分為活動組和緩解組，發現活動組的AFR低于緩解組，并且和炎癥標志物(CRP、ESR、NLR、PLR)及DAS28-CRP評分呈負相關，表明AFR可作為評估疾病活動的潛在炎癥指標。

與AFR類似，CAR是基于CRP和Alb兩個指標計算的，也被應用于多種腫瘤的預后評估[3]。在炎癥過程中Alb被迅速分解，急性時相蛋白合成增加，因此低Alb和高CRP水平與炎癥密切相關。基于全身炎性反應的格拉斯哥預后評分(GPS)僅包括CRP和血清Alb兩個指標，二者異常往往提示腫瘤預后不良[13]。在本研究中，RA組的CAR明顯高于健康對照組，活動組的CAR也高于緩解組，并且和炎癥標志物(CRP、ESR、NLR、PLR)及DAS28-CRP評分呈正相關。但AFR、CAR與DAS28-CRP評分的相關性較低，可能是DAS28-CRP評分含有較多的主觀因素，在評估疾病活動時存在誤差而造成的。此外，本研究還對AFR、CAR和CRP等炎癥指標在RA活動中的診斷價值進行ROC曲線分析，結果顯示AFR和CAR聯合檢測有較高的診斷效能，提示AFR和CAR對評估RA疾病活動有一定的潛在價值。

本研究存在一定的局限性：首先，這是一項回顧性研究，可能存在選擇偏倚，樣本量相對較小。其次，未考慮患者接受的治療藥物對實驗室檢測指標的潛在影響。此外，近年來有關RA活動的炎癥標志物越來越多，比如血管內皮細胞黏附分子-1、基質金屬蛋白酶以及炎癥細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，這些指標和AFR、CAR的相關性還需進一步研究。綜上所述，AFR和CAR有助于RA疾病活動的評估。