富血小板血漿局部注射治療雄激素性脫發(fā)的療效及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

宋 黎 陸 茂 葉俊儒 唐 懿 劉彥麟 陳熙茂

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610500

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia, AGA)是臨床最常見的脫發(fā)類型，在一定的遺傳背景和雄激素影響下，毛囊進(jìn)行性微小化，其脫發(fā)部位有一定分布模式，男性多見于前額發(fā)際線和顳角，女性多見于頂部[1]。AGA患病率受遺傳、種族和年齡等的影響，國(guó)外流行病學(xué)資料顯示，男性患病率約為80%，女性約為50%[2]。2010年我國(guó)六城調(diào)查資料顯示男性AGA發(fā)病率約為21%，女性約為6%[3]，2019年青海省流行病學(xué)調(diào)查顯示，總患病率為16.54%，其中男性患病率為24.90%，女性AGA患病率為7.64%[4]。目前AGA 的治療主要包括植發(fā)手術(shù)治療，非那雄胺、米諾地爾等非手術(shù)治療，各種治療有一定的適應(yīng)癥及不良反應(yīng)，部分患者對(duì)藥物治療抵抗。

近年來，富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)廣泛應(yīng)用于骨科、整形外科、皮膚科等，其在治療AGA方面的報(bào)道逐漸增多[5]，也用于其它類型的脫發(fā)，比如斑禿[6]。對(duì)于藥物治療失敗的AGA患者，PRP有可能成為一種新的輔助治療方法[7]。

目前，PRP治療AGA還缺乏多中心大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲研究，制備方式無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，作用機(jī)制尚未闡明，一些關(guān)于PRP的臨床試驗(yàn)研究結(jié)論相互矛盾。本文旨在對(duì)富血小板血漿治療雄激素性脫發(fā)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估其有效性及安全性，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed(-2020年)、Embase(2003-2020年)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)(cochrane central register of controlled trails)2020年、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1979-2020年)、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP，1989-2020年)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1979-2020年)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(1995-2020年)中公開發(fā)表的文獻(xiàn)，截止時(shí)間2020年5月。附加檢索所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、會(huì)議資料、學(xué)位論文及圖書館手工檢索，如果文中數(shù)據(jù)不全通過郵件、電話等方式與作者聯(lián)系，隨機(jī)方法不清楚的全部與作者聯(lián)系確認(rèn)。

1.2 確定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計(jì) PRP局部注射與空白對(duì)照或安慰劑比較治療AGA的隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 觀察對(duì)象 符合AGA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者無年齡、性別限制。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組：?jiǎn)为?dú)局部注射PRP。排除：PRP與其它方法的聯(lián)合應(yīng)用(包括毛發(fā)移植手術(shù)、其它藥品系統(tǒng)治療、局部注射或外用、局部激光或其它光電治療方法)。對(duì)照組：(1)空白對(duì)照；(2)生理鹽水局部注射；(3)其它安慰劑局部注射。排除：(1)外用藥物；(2)激光治療；(3)光電治療；(4)其它單一或綜合治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：毛發(fā)密度。次要指標(biāo)：毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)直徑、終毛的比例、毳毛的比例、患者滿意度、不良事件發(fā)生率等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名獨(dú)立作者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的篩選，兩人對(duì)文獻(xiàn)篩選結(jié)果的一致性(kappa value)>90%后得到最終的文獻(xiàn)。兩位研究者根據(jù)事先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料，一位研究者填寫資料提取表，另一位負(fù)責(zé)核對(duì)資料信息，不同意見時(shí)采用討論解決或第三名研究者加入討論，缺乏的資料通過電話或電子郵件與原文作者聯(lián)系獲取。提取的主要資料包括：①一般情況：試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、名稱、作者信息；②研究特征：設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象、基線可比性、治療對(duì)照措施；③結(jié)果測(cè)量：結(jié)果指標(biāo)、隨訪情況、不良反應(yīng)報(bào)告。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚分析 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。由兩名研究者獨(dú)立完成，遇到分歧時(shí)通過討論或與第三位研究者討論后解決。采用Cochrane手冊(cè)提供的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并用Revman 5.3軟件生成風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 若納入臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可以進(jìn)行定量分析，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.3進(jìn)行分析。通過比較納入對(duì)象的年齡、性別、脫發(fā)的類型、嚴(yán)重度、PRP的類型、濃度、劑量、注射的時(shí)機(jī)、方法、次數(shù)等信息判斷各試驗(yàn)間的臨床異質(zhì)性。若臨床試驗(yàn)之間存在明顯的異質(zhì)性，分別描述各個(gè)臨床試驗(yàn)。若臨床試驗(yàn)間無明顯的異質(zhì)性，采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若各臨床試驗(yàn)間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，則選用固定效應(yīng)模型(fixed-effects model)分析，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effects model)。使用相對(duì)危險(xiǎn)度/危險(xiǎn)比(relative risk/risk ratio,RR)或比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(95% confidence intervals，95%CI)分析二分類變量資料；當(dāng)各臨床試驗(yàn)采用相同的測(cè)量工具時(shí)，使用計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間計(jì)算計(jì)量資料，否則使用計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及其95%可信區(qū)間計(jì)算計(jì)量資料。認(rèn)定P<0.05差異有顯著性。當(dāng)主要測(cè)量指標(biāo)納入的試驗(yàn)個(gè)數(shù)足夠多，需再采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。若納入研究中的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析時(shí)，只對(duì)各研究進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本檢索結(jié)果 按照設(shè)計(jì)的檢索式在CCTR、MEDLINE、Embase中查出188篇，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)共25篇，共213篇。通過閱讀題目和摘要，篩選出可能相關(guān)的共36篇。找出全文并仔細(xì)閱讀后，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了無隨機(jī)分配、無對(duì)照組、試驗(yàn)組采取了聯(lián)合療法等文獻(xiàn)。最終納入10篇[8-17]，其中英文10篇，中文0篇，排除26篇。手工檢索及附加檢索無補(bǔ)充(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入臨床試驗(yàn)特征 文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.3 納入臨床試驗(yàn)質(zhì)量分析及偏倚分析(圖2) 本文納入的10個(gè)臨床試驗(yàn)中，10個(gè)均為隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其中5個(gè)[8,10,11,14,17]描述了隨機(jī)方法，1[10]個(gè)做了分配隱藏。8個(gè)[8-10,12-14,16,17]試驗(yàn)至少做到了雙盲，1個(gè)[11]單盲試驗(yàn)，1個(gè)[15]不清楚是否采用盲法。6個(gè)[8-11,14,16]試驗(yàn)采取半側(cè)頭皮自身對(duì)照，其它的臨床試驗(yàn)均描述了試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線情況，具有可比性。

全部臨床試驗(yàn)進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間為3～9個(gè)月。全部臨床試驗(yàn)采取將失訪案例剔除研究結(jié)果。本文納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，具有較高的可信度。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 主要指標(biāo)：毛發(fā)密度 毛發(fā)密度是最常用的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，8個(gè)研究[8-11，14-17]報(bào)道了頭發(fā)密度，8個(gè)試驗(yàn)無臨床異質(zhì)性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=100%)，于是采用了隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=29.39，95%CI1.89～56.89，P=0.04)(圖3)。

將隨訪期為3個(gè)月的3個(gè)臨床試驗(yàn)[9,10,16]進(jìn)行meta分析，試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=61%)，于是采用了隨機(jī)效應(yīng)模式，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=52.71，95%CI35.13～70.29，P<0.00001)(圖4)。

2.4.2 次要指標(biāo) 一些研究報(bào)道了毛發(fā)直徑等其它指標(biāo)，由于缺乏原始數(shù)據(jù)，不能進(jìn)行meta分析，故采用描述性分析。3個(gè)臨床試驗(yàn)[8,10,17]報(bào)道了頭發(fā)總數(shù)的增加，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，其中2個(gè)研究[10,17]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)試驗(yàn)[10,11]報(bào)道了終毛數(shù)量或密度增加，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，其中1個(gè)研究[11]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)試驗(yàn)[14,15]報(bào)道了毛發(fā)直徑增加，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1個(gè)研究[13]報(bào)道了終毛與毳毛的比例增加，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)研究[9,10]做了組織病理，均發(fā)現(xiàn)了試驗(yàn)組表皮增厚、毛囊數(shù)量增加，基底細(xì)胞及毛囊隆突部位Ki67+細(xì)胞增加。

2.4.3 不良事件 4個(gè)臨床試驗(yàn)[8,14,15,17]報(bào)道了不良事件的發(fā)生，疼痛是主要的不良反應(yīng)，其次有出血、瘀斑、水腫等，都是暫時(shí)性的不良事件，休息后基本緩解，兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。1個(gè)研究[15]報(bào)道了疼痛發(fā)生率，兩組無顯著差異(χ2=1.01，P=0.5)，總的不良事件發(fā)生率兩組無顯著差異(χ2=1.9，P=0.7)。

2.4.4 發(fā)表偏倚 主要指標(biāo)納入分析的8個(gè)臨床試驗(yàn)[8-11,14-17]數(shù)量不足，未進(jìn)行漏斗圖分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 PRP與安慰劑組毛發(fā)密度比較

圖4 隨訪3個(gè)月兩組毛發(fā)密度比較

3 討論

Takikawa等[18]2011年在一項(xiàng)自身對(duì)照的臨床觀察研究中，對(duì)26例雄激素性脫發(fā)患者使用含肝素鈉和魚精蛋白微粒體的富血小板血漿(PRP)，3個(gè)月后觀察，發(fā)現(xiàn)增加毛發(fā)直徑效果明顯優(yōu)于安慰劑組，但毛發(fā)密度并未明顯增加。之后，越來越多的關(guān)于PRP治療AGA的臨床研究緊跟其后，研究結(jié)果大多傾向有效，但也存在爭(zhēng)議。

PRP中含有多種生物活性分子，它們?cè)诿轭^細(xì)胞(DPCs)的增殖、分化和毛囊形成中起重要作用。PRP上調(diào)DPCs中抑制細(xì)胞凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl)-2及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-7的表達(dá)，增加促進(jìn)細(xì)胞增殖的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的表達(dá)，激活蛋白激酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路，共同增強(qiáng)細(xì)胞的存活及抑制細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致DPCs的存活增多及凋亡減少[19]。三維立體生物支架也是體外毛囊培育系統(tǒng)重要要素，PRP 富含凝血過程的產(chǎn)物，即纖維蛋白網(wǎng)，纖維蛋白網(wǎng)的立體空間結(jié)構(gòu)可以為新生細(xì)胞提供立體支撐[20]。

本文納入的10個(gè)臨床試驗(yàn)，質(zhì)量較高，臨床異質(zhì)性較小，meta分析顯示在增加毛發(fā)密度方面優(yōu)于安慰劑，無論是3個(gè)月時(shí)還是隨訪到9個(gè)月，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。局部注射引起的暫時(shí)性疼痛是主要的不良反應(yīng)，但發(fā)生率與對(duì)照組相比無顯著差異，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。PRP在改善毛發(fā)數(shù)量、直徑、終毛/毳毛的比例方面也顯示一定的優(yōu)勢(shì)，組織病理上發(fā)現(xiàn)表皮萎縮有所改善，毛囊干細(xì)胞增加。局部注射PRP相較于植發(fā)經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷小、患者接受度高。目前低能量激光、米諾地爾和非那雄胺是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療AGA的非手術(shù)療法，II型5α-還原酶抑制劑可能引起性功能下降、影響生育率等不良反應(yīng)，女性患者不建議使用。米諾地爾可能產(chǎn)生多毛等不良反應(yīng)[21]。PRP作為一種新型治療手段，注射方法簡(jiǎn)單，患者接受程度高，不良反應(yīng)少，可以作為藥物治療禁忌或失敗的臨床選擇[22]。

另外，本文也有一些局限性：(1)納入文獻(xiàn)較少，臨床試驗(yàn)的樣本量較小，質(zhì)量仍有待提高，建議今后的臨床試驗(yàn)盡量清晰的描述隨機(jī)方法，并且做到分配隱藏；(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)里面關(guān)于患者心理狀態(tài)、患者依從性及成本-利益的指標(biāo)較少，建議臨床研究關(guān)注患者心理、依從性，并且從成本-利益角度分析醫(yī)生和患者的偏好；(3)部分臨床試驗(yàn)都有不同的失訪率，增加了研究的偏倚；(4)本文并沒有將富血小板血漿的制備方法進(jìn)行比較，不能反映富血小板血漿的種類、劑量、注射頻次對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，建議將來的臨床研究增加這部分內(nèi)容；(5)毛發(fā)的生長(zhǎng)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，生長(zhǎng)的毛發(fā)仍可能繼續(xù)脫落，而本文納入的研究大部分觀察時(shí)間為3～6個(gè)月，不能評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期效果，是否能維持療效或需要再次注射，仍是需要繼續(xù)研究和探討的問題。