神經白塞綜合征診治進展

陸翠，周水陽，趙迎春

(南京醫科大學上海松江臨床醫學院，上海 201600)

白塞綜合征是一種病因不明的系統性血管炎，特征為反復口腔潰瘍、生殖器潰瘍以及皮膚和眼部病變，并可出現血管、胃腸道及神經系統受累表現[1]。1937年，白塞綜合征被首次報道，以后這類疾病被命名為白塞病，直到2018年國際上提出用白塞綜合征取代白塞病的舊稱[2-3]。白塞綜合征存在顯著的地區差異，以地中海、中東和遠東地區的發病率最高，土耳其是世界上發病率最高的國家，高達420人/10萬[4]。白塞綜合征好發年齡為30～40歲，兒童或50歲以上患者少見[5]。5%～15%的白塞綜合征患者可出現神經系統受累[6]，臨床上通常將由白塞綜合征直接導致的神經系統受累稱為神經白塞綜合征(neuro-Beh?et′s syndrome，NBS)。目前白塞綜合征的病因和發病機制尚不明確，有學者認為是由于遺傳易感人群感染或環境因素引發的自身免疫過程并導致發病[7-8]。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B51是白塞綜合征最強的遺傳風險因子，在NBS中也存在較高的HLA-B51陽性率[7]，提示NBS可能與該基因有一定的相關性。現就NBS的診治進展予以綜述。

1 診 斷

1.1白塞綜合征神經系統外臨床表現 了解NBS的臨床表現前，首先要熟悉白塞綜合征的臨床表現，這對診斷NBS非常重要。口腔潰瘍是白塞綜合征最常見的表現，見于93%～100%的患者，伴生殖器潰瘍時，特異性較高[8]，皮膚病變還可有結節性紅斑、假性毛囊炎、丘疹膿皰性皮損等。除皮膚黏膜病變外，眼部受累亦常見，典型眼部表現為慢性反復發作性雙側非肉芽腫性葡萄膜炎(可以是前、后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)，也可出現白內障、青光眼、玻璃體炎、視網膜炎等[9]。以往白塞綜合征被稱為口-眼-生殖器三聯征，但除皮膚黏膜和眼部病變外，白塞綜合征還可有其他系統表現。白塞綜合征的血管病變可累及全身大小血管，包括動、靜脈，以淺表靜脈血栓形成和深靜脈血栓最為常見，影響15%～40%的白塞綜合征患者[10]。45%的患者可出現關節痛和(或)關節炎，膝關節及踝關節受累最常見[11]。胃腸道受累的患者可出現胃腸道黏膜潰瘍，潰瘍多見于回盲部，患者可出現惡心、腹痛、腹瀉，腹瀉可為血性，甚至出現消化道穿孔。耳部受累者可出現聽力下降和平衡障礙。總之，白塞綜合征的臨床表現多樣，涉及人體多個系統，患者可能廣泛分布于風濕科、皮膚科、眼科等多個科室，臨床醫師應對具有上述多個系統表現的患者提高警惕，注意排除白塞綜合征。

1.2白塞綜合征神經系統受累臨床表現 白塞綜合征可出現神經系統受累，神經系統受累是白塞綜合征致殘、致死的主要原因之一。根據神經系統表現是否為白塞綜合征直接引起，可將神經系統受累分為兩類，即原發性或直接由白塞綜合征引起(就是通常所指的NBS)和繼發性或間接由白塞綜合征引起[12]。NBS在所有白塞綜合征患者中的發病率為5%～10%[5]，雖然發生率不高，但其高致殘率和高病死率也應引起重視。根據臨床和神經影像學檢查，通常將中樞神經系統(central nervous system，CNS)受累的NBS分為3型：實質性NBS(parenchymal NBS，p-NBS)，表現為CNS炎癥性實質病變；非實質性NBS(non-parenchymal NBS，np-NBS)，表現為以腦靜脈血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)為主的顱內血管病變；混合型，同時存在上述兩種情況，該型臨床罕見[3,5]。p-NBS根據臨床病程又進一步細分為急性p-NBS和慢性進展型p-NBS[13]。急性p-NBS多急性起病，短時間內出現各種神經系統受累表現；而慢性進展型p-NBS則起病隱匿，逐漸出現各種神經系統表現，病情進行性加重，臨床漏診、誤診率高，預后不佳。頭痛是NBS-CNS最常見的臨床特征，除頭痛外，不同類型的NBS還有不同的表現。

1.2.1p-NBS NBS中75%～80%的患者表現為實質受累，患者可表現為頭暈、頭痛、發熱、精神錯亂、人格改變、癡呆、括約肌功能紊亂、顱神經功能障礙、感覺障礙、構音困難、共濟失調和偏癱等，p-NBS病死率高，僅次于動脈瘤[7,12-13]。一項薈萃分析研究了急性p-NBS和慢性進展型p-NBS的臨床特征，急性p-NBS患者多見腦膜腦炎和(或)腦干腦炎伴高熱，腦脊液細胞計數升高；而慢性進展型p-NBS患者則以精神錯亂、癡呆、構音障礙和共濟失調更常見[13]。上述臨床表現與其他神經系統疾病相比無明顯特異性，因此要求臨床醫師在接診這類患者時，應仔細詢問有無白塞綜合征典型的口腔潰瘍、葡萄膜炎、生殖器潰瘍等神經系統外表現，詳細的病史采集及體格檢查在診斷過程中至關重要。

NBS一旦累及眼部危害較大，Lamari等[14]報道顯示，148例白塞綜合征患者中37%出現視神經受累。在一項納入217例NBS患者的回顧性研究中，29例(13.3%)患者出現眼部表現，包括視盤水腫(與顱內壓增高相關)、視盤炎、球后視神經炎、動眼和外展神經麻痹以及視神經萎縮等，患者表現為頭痛、視力模糊、視力降低、復視、視野缺損等，嚴重者可致失明[15]。因此，白塞綜合征除常見的葡萄膜炎等眼部炎癥表現外，還可影響視神經、外展神經等，NBS眼部受累有致殘的可能，危害大，及時治療是改善視力的關鍵。

1.2.2np-NBS 當CVT為NBS的主要表現時，也稱為“血管-白塞綜合征”或“血管-白塞病”，占NBS的20%，通常表現為持續數周的嚴重頭痛[9,12]。神經系統檢查可見視盤水腫，偶有外展神經麻痹，np-NBS以兒童多見，與其他引起CVT的疾病相比，NBS-CVT罕見偏癱、意識障礙和癲癇發作，其臨床差異可能是由于NBS-CVT中血栓發展較緩慢、靜脈梗死比例較低等。腦動脈受累極為罕見，據報道，CNS動脈受累僅占0～12.5%，表現為動脈瘤、動脈狹窄及動脈閉塞[16]。另外，動脈缺血性腦卒中的報道也較少，Tascilar等[17]報道了1例25歲的青年男性患者，有白塞綜合征病史7年，因基底動脈堵塞突發左側肢體偏癱，6 d后因再次頭痛，復查頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示左乙狀竇、遠端頸內靜脈及直竇血栓形成。Brenière等[16]報道了2例CVT合并動脈受累的患者，其中1例為27歲的男性，白塞綜合征診斷明確，MRI提示左側額葉出血，CT血管造影顯示胼周動脈分支動脈瘤，5 d 后出現雙眼復視，復查CT血管造影提示上矢狀竇、右乙狀竇和橫竇靜脈血栓形成，動脈造影顯示胼周動脈血栓性動脈瘤；而另1例為20歲的女性白塞綜合征患者因頭痛就診，CT血管造影提示上矢狀竇及左橫竇血栓形成，6個月后出現右側大腦中動脈閉塞，3個月后再次出現頸內動脈虹吸部閉塞。np-NBS 臨床少見，主要表現為CVT，罕見動脈受累者。年輕患者出現劇烈頭痛、顱內靜脈血栓形成，應注意排除白塞綜合征CVT，積極尋找有無皮膚黏膜病變等白塞綜合征依據。

1.2.3其他 在NBS中可出現“神經-精神-白塞”的精神癥狀，焦慮和抑郁是白塞綜合征最常見的精神癥狀，相關報道較少，至今僅少數個案報道。van Ham等[18]曾報道1例以精神癥狀為首發的白塞綜合征患者，患者出現行為怪異、騷擾兒童、自殺傾向、注意力無法集中、舉止粗魯和抑郁等表現，隨后出現口腔、生殖器潰瘍等典型白塞綜合征表現。當白塞綜合征患者出現精神癥狀時，還需注意排除藥物因素，糖皮質激素是常見的導致精神癥狀的藥物之一，而干擾素也可導致抑郁和自殺傾向[19]，用干擾素治療的白塞綜合征患者如果出現精神癥狀，應仔細鑒別是否與該藥有關。因此，白塞綜合征患者出現精神癥狀時需考慮NBS的可能，另外，還應注意排除藥物導致的精神癥狀。

1.3輔助檢查

1.3.1影像學 影像學在NBS的診斷中具有重要作用，其中MRI是影像學診斷NBS的金標準。在MRI上，p-NBS病變通常累及端腦/間腦連接體和腦干，腦干病灶通常較大且無明顯邊界，病灶可延伸至間腦，也可出現縱向廣泛的脊髓病變和腫塊樣腦部病變，但極為罕見[20-21]。小腦病灶在急性期不常見，但可在隨后的進展期以非局限病灶形式出現[5]。磁敏感加權成像中，p-NBS患者病灶中可出現小的出血灶和靜脈閉塞[22]。NBS中大動脈病變少見，動脈病變主要累及腦實質外大動脈和腦實質內小動脈[23]。p-NBS急性期可在MRI上觀察到腦實質內異常病灶，T1加權成像等信號或低信號，T2則為高信號；腦干萎縮是慢性期的特征表現。當患者出現慢性和進行性步態紊亂并顯示上述MRI特征時，需注意與NBS鑒別，特別是在白塞綜合征的高發地區。通過MRI T2加權成像可將p-NBS中脊髓受累者分為兩類：“百吉餅征”型，特征是脊髓出現中央低信號，邊緣高信號、伴或不伴強化異常病灶；“運動神經元”型，表現為脊髓前角細胞對稱性受累。除“百吉餅征”外，脊髓病變還常見長節段病變，有時可與視神經脊髓炎病變類似，但白塞綜合征患者不會出現抗水通道蛋白4抗體陽性，可以此與視神經脊髓炎進行鑒別[24]。某些p-NBS在MRI上與多發性硬化表現類似，但與多發性硬化相比NBS腦室周圍和皮質(或皮質旁)病變相對少見，而腦干病變較大且可向垂直延伸；此外，白塞綜合征脊髓病變在MRI上多表現為長節段脊髓中央病變，而多發性硬化則多為短的脊髓外周病變[5]。NBS-CVT頭顱MRI掃描則罕見硬腦膜竇閉塞和靜脈梗死，MRI靜脈成像可明確CVT診斷。

1.3.2腦脊液 腦脊液檢查在NBS診斷中無明顯的特異性，一般p-NBS急性期，典型腦脊液表現為中性粒細胞浸潤，此后可轉變為以淋巴細胞為主，腦脊液蛋白水平可略高，15%～20%的患者可出現寡克隆帶陽性[5]；另外，p-NBS患者的腦脊液還出現了白細胞介素-6升高的現象[13]。Belghith等[25]研究發現，與多發性硬化及其他頭痛患者相比，NBS患者腦脊液中的白細胞介素-10水平顯著升高。但這些結果多來自小樣本隊列研究，缺少大樣本的數據支持。CVT患者除顱內壓升高外，腦脊液無其他顯著異常[26]。總之，腦脊液在NBS診斷中無明顯特異性，但腦脊液中白細胞介素-6、白細胞介素-10水平升高對NBS有一定的提示意義，并可通過腦脊液與CNS感染等疾病進行鑒別。

1.3.3神經組織活檢 CNS受累的病理因神經組織活檢取材困難，僅有極少文獻報道。Hirohata[27]曾報道3例NBS，并通過活檢及尸檢了解NBS的病理特征，結果發現，病理結果無明顯特異性，急性或亞急性實質受累表現為血管周圍炎，特征是血管周圍有淋巴細胞、中性粒細胞以及嗜酸粒細胞(少數情況下)的浸潤，伴或不伴壞死，且后期炎癥浸潤不明顯，以軸突缺失和神經膠質增生為主。由于目前活檢及尸檢病理報道均極少，NBS的病理特點仍需要大樣本的研究進一步明確。

白塞綜合征患者出現神經系統表現一般在疾病診斷后的2.5～6.5年[17]，因神經系統受累的表現無明顯特異性，故臨床上容易出現漏診、誤診。目前NBS診斷仍依據2013年國際專家共識診斷標準，其中，確診NBS需要滿足以下3個條件：滿足國際研究小組白塞綜合征診斷標準[9]；存在白塞綜合征引起的神經系統癥狀和體征，且神經影像學/腦脊液有一項或兩項相關的特征性異常；無其他疾病能更好地解釋這些神經系統表現。而可能為NBS則需要滿足以下2個條件中的1個，且無其他疾病能更好地解釋這些神經系統表現：有白塞綜合征系統表現，同時伴類似NBS特異性神經系統表現者，但未滿足國際研究小組白塞診斷標準；滿足國際研究小組白塞綜合征診斷標準，但無NBS特異表現[28]。從上述診斷標準分析，NBS診斷的確立需符合白塞綜合征的診斷，且排除其他神經系統疾病和一些系統性疾病的神經系統受累等，因此臨床工作中對NBS的診斷、鑒別診斷尤其重要。

2 治 療

針對白塞綜合征，2018年歐洲風濕病聯盟更新了管理意見，并提出了10項建議，其中包括對NBS的治療推薦[3]，但目前仍缺乏針對NBS治療的隨機對照試驗研究數據，治療多依據非對照觀察性研究數據及經驗進行。

對于腦實質受累的患者，推薦大劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)治療。激素一般采用甲潑尼龍1 g/d，靜脈注射持續7 d，然后改潑尼松龍(或潑尼松)1 mg/(kg·d)口服，持續1個月，在以后的3～6個月中激素逐漸減量，每10～15天減量5～10 mg[3,5]。急性期后，一般予免疫抑制劑(通常為硫唑嘌呤)以降低復發風險[29]。發病時即表現為嚴重實質受累者、給予激素和硫唑嘌呤治療后病情持續或復發性病變者以及慢性進行性神經系統實質受累者均可使用腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療并可從中獲益[30-32]。近年來，對于重癥神經功能障礙及伴多系統嚴重受累的NBS患者，英夫利昔單抗已代替硫唑嘌呤作為一線治療。Sfikakis等[33]報道顯示，治療2年后停用英夫利昔單抗仍可實現NBS長期緩解，因此英夫利昔單抗是嚴重及復發NBS患者的優先選擇。但是英夫利昔單抗治療有激活潛在結核的風險，因此應在給藥前常規篩查結核，有潛伏性結核患者需給予異煙肼預防(300 mg/d)治療6或9個月[34]。另外，也有白細胞介素-6阻滯劑(如妥珠單抗)、環磷酰胺、甲氨蝶呤和α干擾素用于NBS的報道[29,32]。陸翠等[35]曾報道1例慢性進展型p-NBS，反復排便困難伴言語不清，經大劑量激素及環磷酰胺治療后病情好轉。研究顯示，使用環孢菌素A的患者神經系統受累風險增加，建議應避免應用環孢菌素A治療有神經系統受累的白塞綜合征患者，包括病情不再活動者[3]。綜上所述，對于腦實質受累的患者可采用糖皮質激素和傳統免疫抑制劑(首選硫唑嘌呤，也可選擇環磷酰胺、甲氨蝶呤，但需注意避免使用環孢菌素A)，對于重癥患者可選擇生物制劑(腫瘤壞死因子-α單克隆抗體)。

急性CVT推薦大劑量激素以使病情得到快速緩解[7]，但目前尚無研究數據支持在首次發作的CVT中使用免疫抑制劑可獲益，且急性CVT復發率低，因此通常不推薦使用免疫抑制劑。但可短時間使用抗凝藥物，特別是對于易發生血栓的患者[3]。因白塞綜合征易發生動脈瘤，因此采用大劑量激素治療CVT患者時應慎重使用抗凝藥物。

3 小 結

NBS是白塞綜合征的臨床亞型，是臨床少見的神經系統疾病，可表現為腦實質受累和以腦靜脈血栓形成為主的腦血管受累。其臨床表現多樣，而無特異性，可出現神經系統受累的各種癥狀。在實驗室檢查方面，腦脊液中白細胞介素-6、白細胞介素-10水平升高對NBS有一定的提示意義。MRI是影像學診斷NBS的金標準，在疾病的急性期及慢性期有不同的影像學特點。臨床需有白塞綜合征的特征表現，再結合神經系統癥狀及特異性影像學檢查方可診斷。治療多選擇糖皮質激素，p-NBS多需加用免疫抑制劑，重癥患者可選擇生物制劑。NBS相對少見，臨床認識不足，且因缺乏特異的臨床表現及抗體，早期容易漏診和誤診。NBS致殘致死率高，早期識別并積極治療，可改善預后。