無癥狀腦梗死與認知功能障礙臨床診療進展

楊升 普曉慧 艾青龍

【摘要】 中老年人群中無癥狀腦梗死（silent brain infarction，SBI）檢出率越來越高，SBI可導致認知功能障礙。本文通過系統回顧國內外有關SBI和認知功能障礙關系的相關文獻，分別從流行病學、發病機制、評估、診斷、治療方面對國內外文獻進行分析整理，最終得出SBI中認知障礙的發生率約50%，其發病機制與腦血流量、病灶部位、數量及是否合并危險因素等相關，評估主要采用簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）和中文版蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）表相結合，治療方面缺乏針對性研究，主要參考血管性認知功能障礙進行。總的來說，SBI所致認知功能障礙研究較少，尤其缺乏較高質量研究。

【關鍵詞】 無癥狀腦梗死 認知功能障礙 臨床進展

[Abstract] The detection rate of silent brain infarction （SBI） is increasing in middle-aged and elderly people. SBI can lead to cognitive impairment. This paper reviewed the related literatures about the relationship between SBI and cognitive impairment at home and abroad， and analysed the literatures from epidemiology， pathogenesis， evaluation， diagnosis and treatment. It was concluded that the incidence of cognitive impairment in SBI was about 50%， and its pathogenesis was related to cerebral blood flow， lesion location， number and whether or not. Combined with risk factors， the assessment was mainly based on the mini-mental state examination （MMSE） and the Chinese version of the Montreal cognitive assessment （MoCA） table. There was a lack of targeted research in the treatment， mainly referring to vascular cognitive impairment. Generally speaking， the cognitive impairment caused by SBI is studied few， especially the lack of high-quality research.

[Key words] Silent brain infarction Cognitive impairment Clinical progress

First-authors address： The Sixth Peoples Hospital Affiliated to Kunming Medical University （Yuxi Peoples Hospital）， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.042

無癥狀腦梗死（silent brain infarction，SBI），又稱靜止性腦梗死或隱匿性腦梗死，是指患者沒有明確的腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）的既往病史，但在頭顱CT或MRI檢查時發現有與腦血管分布一致的腦梗死灶或腦軟化灶，而臨床上沒有與病灶相關的神經功能缺損的癥狀和體征[1];這類CT或MRI梗死灶的直徑≥3 mm，CT表現為低密度影，MRI/T2WI和FLAIR上呈高信號，T1WI上為低信號[2]。認知功能涉及記憶、注意、語言、執行、推理、計算和定向力等多種區域;認知障礙指上述區域中的一項或多項功能受損，它可以不同程度影響患者的社會功能和生活質量，嚴重時甚至致患者死亡[3]。SBI中認知障礙發病率如何，發病機制是什么，怎樣診斷及評估，以及如何治療，目前最新研究有哪些，下面將一一敘述。

1 SBI認知功能障礙的流行病學

國內研究情況：徐磊等[4]通過蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）發現SBI認知障礙的發生率為59.18%;保玉蓮等[5]通過對200例患者（無癥狀性腦梗死組92例、非無癥狀性腦梗死組108例）采用MoCA量表評估，結果顯示無癥狀性腦梗死組認知功能障礙發生率（89.13%）明顯高于非無癥狀性腦梗死組（49.07%）?？偟膩碚f，國內研究顯示無癥狀腦梗死認知障礙的發生率約為50%，但國內研究設計實施等存在一定缺陷，需要高質量研究進一步證實。國外研究情況：與沒有腦梗死的人相比，無癥狀腦梗死的個體在所有領域的認知能力下降更為明顯[6]。從國內外研究情況可看出無癥狀腦梗死患者易患認知功能障礙，臨床需給予足夠重視。

2 SBI認知功能障礙的發病機制

2.1 危險因素 高血壓、頸動脈狹窄、慢性腎病和代謝綜合征均顯示與SBI密切相關;心力衰竭、冠狀動脈疾病、高同型半胱氨酸血癥和阻塞性睡眠呼吸暫停也可能具有重要意義;然而，SBI與種族、性別、吸煙或飲酒、肥胖、房顫、血脂異常和糖尿病之間的關系尚不清楚[7]。一項通過分析納入18項研究共5 088名參與者（包括1 987名腦小血管病患者和3 101名對照）的meta分析表明，與對照組相比，腦小血管病組同型半胱氨酸水平顯著升高，亞組分析顯示，白質病變組的同型半胱氨酸水平顯著高于對照組，其次是無癥狀性腦梗死和腔隙性腦梗死[8]。中重度睡眠呼吸暫停與SBI呈正相關，可能參與SBI的發病[9]。SBI是心臟手術后常見的并發癥，尤其是累及主動脈瓣的并發癥[10]。

2.2 腦血流量 腦組織代謝非常旺盛，主要依賴葡萄糖的有氧代謝，神經元正常代謝需要足夠的氧氣與葡萄糖;且腦細胞能量存儲極少，對缺血及缺氧非常敏感。腦長期缺氧缺血可導致腦細胞結構的損傷，這是導致認知障礙的病理基礎，細胞內氧化應激及分子相互作用可致穩態失衡都是血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）發生的重要機制[11]。

2.3 梗死部位 發生雙側大腦半球病灶比單側、左側大腦半球病灶比右側患者更易發生認知功能損害[12]。丘腦部位的腦梗死與認知功能障礙發生的關聯性最大[13]。

3 SBI認知功能障礙的評估

簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）是目前應用最廣泛的認知篩障礙篩查量表，內容包括記憶力、注意力、定向力、語言能力、計算力和視空間能力[14]。MMSE具有方法簡單，時間短，評定人員只需短期訓練便可操作等優點;但其存在易受教育程度影響，對輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）不敏感，時間、地點、定向占比高，視空間測試過于簡單，延遲回憶項目難道低等缺點。盡管有其局限性，MMSE仍然是最常用的，并且在大多數驗證研究中亦被用作參考標準[15]。

MoCA覆蓋執行功能、注意力、視空間結構技能、語言、計算力、記憶、抽象思維和定向力等認知域，旨在篩查MCI患者[14]。MoCA對MCI敏感性較高，它覆蓋更廣泛、全面的認知域，更合理的分值分配，執行功能、視空間的分值也提高，對患者記憶力實際情況較MMSE更加能反映;但其存在耗時長，與受教育程度高低有正相關關系，對癡呆的病因診斷方面作用有限等不足。

此外，還有Va DAS-cog、NINDS/CSN 3套評估草案等。目前，大多數學者認為對認知主訴的就診者，選擇MMSE和MoCA量表組合或類似的篩查量表組合進行初步篩查;篩查陽性者針對不同的認知域選擇標準化測驗進行系統評估[14]。

4 SBI認知功能障礙的診斷

目前其診斷主要參考中華醫學會老年醫學分會老年神經病學組發布的《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南2019》[16]。具體需滿足以下要素：首先需證實有認知功能障礙;證實存在SBI;確定SBI是引起認知功能障礙的主要因素。SBI及確定SBI為引起認知功能障礙的主要因素，主要依賴MRI檢查。此外，MCI患者腦電改變具有相對的特異性，其對早期識別輕度認知功能障礙患者具有一定的參考價值[17]。故對SBI所致的VCI患者可行上述檢查，以便早期診斷、早期治療，提高療效及預后。

5 SBI認知功能障礙的治療

目前特異性針對SBI所致認知功能障礙治療的研究較少，治療主要參考VCI。

5.1 飲食 地中海飲食對年齡相關的認知能力下降和阿爾茨海默病有益[18]。在輕度認知損害時補充藍莓可增強神經活化，對神經認知能力有利[19];口服扇貝來源的純化縮醛磷脂可改善輕度認知功能障礙的認知功能[20];一項對33名患有認知功能障礙患者服用綠茶1年后MMSE-J評分的變化與安慰劑組相比無顯著差異，然而氧化應激標志物丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平在綠茶組中顯著降低，該項研究結果表明，12個月的綠茶攝入對MMSE-J評定的認知功能無顯著影響，但可預防老年人群氧化應激的增加，需要進一步的長期對照研究來闡明這些影響[21]。

5.2 運動 體能認知訓練改善了MCI患者的認知狀況和腦健康相關指標[22]。有氧運動可改善VCI患者的認知功能[23];但另一項研究指出有氧運動訓練顯著提高了女性認知功能而非男性，僅導致男性功能性健身能力的顯著提高[24]。

5.3 控制危險因素 控制危險因素是防止SBI發生及防止SBI患者進展為癥狀性腦梗死以及發生認知功能障礙的重要預防措施[1]。

5.4 藥物治療

5.4.1 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊（Donepezil）：VCI病患使用多奈哌齊治療有助于提高其認知能力，提高生活質量[25]。鹽酸多奈哌齊片聯合養血清腦顆粒治療可顯著改善腦小血管病所致VCI患者認知功能，降低hs-CRP和Hcy表達水平，改善腦血流灌注和神經電生理功能，提高臨床療效，有助于提高患者生活質量[26]?？ò屠。╮ivastigmine）：卡巴拉汀可能在總體認知功能、執行功能、注意力、精神行為癥狀等方面對血管性認知障礙有一定的療效，雖有惡心、嘔吐等不良反應，但可耐受，且其透皮貼劑可提高患者的依從性[27]。

5.4.2 非競爭性N甲基D天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛（Memantine）：Ilhan等[28]通過將30名健康對照者和45名確診為失憶性輕度認知障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）的患者分為3組。第一組包括檢查后服用單一美金剛胺劑量的患者（n=25），第二組包括檢查后未接受美金剛胺治療的患者（n=20），第三組為年齡相匹配的健康志愿者（n=30），進行神經心理學測試，在基線和12周、24周和48周檢查美金剛的反應。結果顯示接受美金剛胺治療的aMCI患者與未接受治療的患者相比，語義記憶得到改善。一項納入12個RCT的Meta分析顯示：多奈哌齊和利伐他明在降低輕度精神狀態檢查分數方面明顯優于安慰劑;多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛在阿爾茨海默病評估量表認知評分上顯示出優于安慰劑的優勢;美金剛比安慰劑更能改善整體狀況;且安全性結果顯示沒有藥物顯示出嚴重不良事件、死亡率、腦血管意外或腹瀉的顯著風險;多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛對認知功能障礙有顯著的療效。美金剛在全球范圍內具有顯著的療效[29]。

5.4.3 丁苯酞（DL-3-n-Butylphthalide，商品名：恩必普） 國內一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，通過對50～70歲診斷為皮質下VCI且無癡呆癥的281名患者隨機分為口服丁苯酞200 mg，每日3次和相同外觀的安慰劑兩組，通過治療24周后結果示丁苯酞治療對改善無癡呆的皮質下VCI患者的認知和整體功能是有效的[30]。

5.4.4 他汀類藥物 對腦小血管病并認知功能損傷患者，阿托伐他汀能有效降低患者血脂指標，減輕認知功能的損傷，提高患者日常生活能力[31]。低劑量（10 mg）的阿托伐他汀即可改善患者的認知功能障礙相關癥狀，不需加大藥物劑量[32]。

5.4.5 抗血小板藥物 阿司匹林聯合氯吡格雷的抗血小板聚集治療對無癥狀腦梗死患者生活能力及認知功能有顯著的改善作用[33]。

5.4.6 其他藥物 尼莫地平、胞磷膽堿等，均缺乏證據。

5.5 電刺激 經顱直流電刺激組在刺激3周后觀察到參與者的主觀記憶滿意度和記憶策略的改善，提示MCI的神經生理干預可改善MCI患者的糖代謝和瞬時記憶功能[34]。

5.6 中醫治療

5.6.1 針灸 五行針刺可改善MCI患者的認知功能及日常生活能力[35];采用頭穴叢刺聯合認知功能訓練治療VCI患者，可積極改善其MMSE評分、認知功能及生活質量[36]。但以上研究存在樣本小、觀察時間短等特點，循證依據不足。

5.6.2 中藥 中藥或中成藥在我國被廣泛用于認知障礙患者中，但缺乏較高質量研究。

5.7 其他 高壓氧、作業療法、虛擬現實技術等，目前證據均不足。

6 展望

無癥狀腦梗死發病率較高，國內外研究均提示SBI所致血管性認知功能障礙發生率同樣較高;慢性腎臟病、高血壓、心功能不全、代謝綜合征、頸動脈狹窄、冠狀動脈疾病、高Hcy和睡眠呼吸暫停等都是SBI的高危因素;SBI導致認知功能障礙主要與腦血流量減少、病灶發生部位有關;評估主要采用MMSE與MoCA量表相結合的方式進行;診斷可參考《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南2019》《中國血管性認知障礙診療指導規范2016》及《中國癡呆與認知障礙診治指南2018》;治療采用包括飲食、有氧運動、控制危險因素、藥物、針灸、電刺激和高壓氧等綜合，也可參考上述指南。

針對SBI所致認知障礙國內外均缺乏高質量研究，期待后期能開展更多大型多中心隨機對照試驗研究，為臨床診療提供更多的證據。

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（收稿日期：2019-12-02） （本文編輯：程旭然）