替米沙坦治療晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓的臨床療效觀察

郭文建，牛雪花，周建敏，于榮強，胡 韜，李 海，洪 葉

(江蘇省昆山市第三人民醫院內科，江蘇昆山 215316)

肝硬化門靜脈高壓癥(PHT)所致的上消化道出血發生率很高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。長期有效地降低門靜脈壓力是提高患者生存率和改善生活質量的重要措施?？诜蛰谅鍫栕鳛槟壳巴扑]的首選維持治療藥物，但仍有30%的患者長期服用后門靜脈壓力無明顯下降，加之服用普萘洛爾需降低原基礎心率的25%，從而使部分患者的應用受到限制。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可降低門靜脈壓力，對門靜脈高壓具有潛在的治療作用。本研究對50例晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓患者采用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦治療，探討其降低門靜脈高壓的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選對象為2010年1月—2010年12月在昆山第三人民醫院住院治療的晚期血吸蟲患者，共78例，其中男29例，女49例，年齡65～82歲，平均年齡71歲。按試驗組(A組)和對照組(B組)進行2∶1隨機分組，再結合病人意愿適當調整，結果，A組實入組50例，B組實入組28例。

晚期血吸蟲病的診斷依據《血吸蟲病防治手冊》第3版中的標準。所有患者均有長期或反復血吸蟲疫水接觸史，并有血吸蟲治療史，無病毒性肝炎及脂肪肝病史，無長期飲酒史，經B超、CT、胃鏡證實為肝硬化伴有PHT。所有患者均在25至30年前因脾腫大、脾亢而行單純脾切除術，未行分流或斷流術。既往有硬化劑注射史及分流斷流史，有活動性出血，門靜脈血栓，合并肝癌，低血壓，腎衰患者均為排除對象。本研究中所有患者的肝功能Child-Pugh分級為A級。兩組性別，年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，研究方案經昆山市第三人民醫院醫學倫理委員會批準，并取得研究對象的知情同意。

1.2 方法 患者入院后在一般護肝，利尿等支持治療的基礎上，A組給予替米沙坦(商品名:美卡素，由德國勃林格翰藥廠生產)80 mg·d－1，對照組，給予普萘洛爾(上海信誼藥業生產)口服，起始劑量20 mg·d－1，逐日增加劑量10 mg，至靜息時心率降至基礎心率的75%，用放免法檢測治療前和治療2周后血清肝纖維化指標的水平。血清透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(CⅣ)的測定由南京迪安醫學檢測中心完成，所有患者于治療前后均為空腹狀態。超聲檢查采用美國HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 MHz，取樣容積接近血管內徑，聲束與血流方向夾角小于60°。空腹6～8 h，靜息30 min以上，于吸氣后屏氣的情況下由同一位超聲醫師檢測治療前后門靜脈的內徑(DPV)及門靜脈的平均流速(VPV)。并根據公式Q=1/4×∏×V×D2×60計算門靜脈血流(QPV)。

1.3 統計學分析 應用SPSS16.0統計軟件進行分析。觀測數據均為計量數據，用均數±標準差(±s)表示。兩組間的比較為成組t檢驗，治療前后數據為配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后門靜脈主干內徑、門靜脈平均流速、門靜脈血流量比較 兩組治療后DPV，QPV與治療前比較均有顯著下降(P＜0.05)，A 組的 VPV 比治療前增快(P ＜0.05)，B組增快幅度較小。但兩組比較起來，無論是療前還是療后的對應比較，3個肝血流動力學指標均不顯著，見表1。

2.2 治療前后血清透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原濃度比較 A組治療后HA和PCⅢ，較治療前明顯下降，P值較小，接近0.05。LN指標則比治療前明顯上升(P＜0.05);而B組治療后的所有4個肝纖維化指標，均較治療前無明顯變化;治療前兩組間比較也均無統計學意義，但HA和LN二指標治療后比較，有明顯變化(P＜0.05)，見表2。

3 討論

長江中下游沿江地區是我國是血吸蟲病流行的重點區域，且近年疫情有回升趨勢，因此血吸蟲病的防控再次引起了學者廣泛關注［1］。血吸蟲的蟲卵主要沉積于肝組織匯管區，形成網絡樣肝纖維化［2］。研究表明，血吸蟲肝纖維化的發生與肝星狀細胞(HSC)密切相關［3］。HSC表面主要表達血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)，其與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)相互作用后可以促進HSC轉分化為肌纖維母細胞，后者通過分泌細胞外基質(ECM)組分、促纖維化細胞因子、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)等而促進肝纖維化。相關研究發現，阻斷AT1R后代償性肝硬化患者門靜脈壓力下降，血清肝纖維化指標水平亦降低。有研究結果表明，普萘洛爾雖然可以降低門靜脈壓力，但僅能輕度降低，下降幅度12%～15%，且患者個體反應差異大，有20%的患者無反應。有人認為β-受體阻滯劑可以使出血病死率下降50%左右，肝功能Child-PughA或B級的肝硬化患者受益最明顯［4］。有研究提示肝硬化的發生發展過程中阻斷或控制過度的血管再生，或許是治療門脈高壓癥一個有益的探索方向［5］?，F認為抗肝纖維化治療是預防與治療門靜脈高壓最根本的方法。

表1 治療前后肝血流動力學指標比較(±s)

表1 治療前后肝血流動力學指標比較(±s)

治療前 1.44 ±0.19 14.5 ±1.95 1.34 ±0.56治療后 1.25 ±0.30 16.3 ±4.21 1.07 ±0.65前后差值－0.19±0.27 1.8±4.13－0.27±0.72配對 t，P 4.976，＜0.001 3.082，0.003 2.652，0.011 B組(n=28)治療前 1.46 ±0.22 14.6 ±1.28 1.28 ±0.64治療后 1.34 ±0.24 15.6 ±4.85 1.14 ±0.58前后差值－0.08±0.19 1.0±3.21－1.4±0.67配對 t，P 2.228，0.034 1.648，0.111 11.057，＜0.001兩組比較療前比較 t，P 0.421，0.675 0.273，0.786 0.431，0.668療后比較 t，P 1.361，0.178 0.667，0.507 0.474，0.637

表2 治療前后肝纖維化指標比較(±s，μg·L－1)

表2 治療前后肝纖維化指標比較(±s，μg·L－1)

HA(透明質酸) PCⅢ(Ⅲ型前膠原肽) LN(層黏連蛋白) CⅣ(Ⅳ型膠原)A組(n=50)治療前 327.65 ±254.07 119.11 ±57.50 112.83 ±20.83 96.52 ±21.15治療后 205.53 ±167.26 103.44 ±47.43 138.91 ±15.88 94.01 ±21.16前后差值－122.12±321.04－15.67±63.43 26.08±19.31－2.51±24.37配對 t，P 2.690，0.010 1.747，0.087 9.550，0.000 0.728，0.470 B組(n=28)治療前 321.56 ±245.46 117.21 ±55.41 110.98 ±19.52 95.34 ±22.21治療后 315.35 ±238.36 108.58 ±53.12 109.34 ±20.13 93.21 ±23.41前后差值－6.21±312.72 0.45±73.14－1.64±24.37－2.13±36.31配對 t，P 0.105，0.917 0.033，0.974 0.356，0.725 0.310，0.759兩組比較療前比較 t，P 0.103，0.918 0.142，0.888 0.385，0.702 0.232，0.817療后比較 t，P 2.158，0.037 0.440，0.661 7.155，0.000 0.154，0.878

本研究中，我們有類似的發現，經AT1R拮抗劑替米沙坦治療后的血吸蟲肝病患者血清HA、PCⅢ濃度較治療前明顯下降，而血清肝纖維化指標LN、CⅣ濃度在治療前后并未發生明顯變化［6］，我們推測可能與LN、CⅣ不能準確反映晚期血吸蟲肝硬化的纖維化程度相關。A組治療后門靜脈主干內徑、門靜脈平均流速、門靜脈血流量均有明顯的變化，療效與B組相當，但A組有抗肝纖維化作用，治療后患者肝纖維化指標(PCⅢ，HA)明顯下降均未出現心律減慢不良反應，未出現消化道出血。門脈高壓性結腸病導致的下消化道大出血極為少見［7］。有研究認為門靜脈的屬支腸系膜上靜脈內徑變化可預測血吸蟲肝硬化［8］。生長抑素可以降低門靜脈壓力，通過生長抑素受體調節肝星形細胞舒張降低肝內阻力，抑制胰高血糖素分泌發揮作用。血吸蟲肝硬化門脈高壓征的主要問題是巨脾，繼發性脾亢，單純性脾切除即可取得較好的療效。我們運用替米沙坦治療晚期血吸蟲肝硬化門靜脈高壓安全有效，值得臨床推廣使用，由于病例數有限，需進一步探討。

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［5］傅文韋，嚴佶祺，楊衛平.從血管再生角度認識門靜脈高壓癥［J］.肝膽外科雜志，2011，19(6):477 －479.

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