基于多分類器和多模態特征的AD患者鑒別研究

摘 ?要：已有很多成果利用結構功能磁共振成像、靜息態功能磁共振成像等成像數據研究機器學習判別分析在阿爾茨海默病患者診斷中的應用，經進一步分析發現，如果能夠綜合利用多種模態成像特征數據將為分類器提供更豐富、全面的信息，有利于最終的判別分析。在這項研究中，提出一種將結構功能磁共振成像、靜息態功能磁共振成像兩種成像模態提取的特征結合的機器學習分類算法應用于阿爾茨海默病患者鑒別的方法，相比利用單一模態數據的鑒別模型具有顯著優勢。

關鍵詞：AD疾病輔助診斷;多模態;多分類器;MLDA;SVM;MRI;R-fMRI

中圖分類號：TP391.41 ? ? ?文獻標識碼：A 文章編號：2096-4706（2020）13-0001-04

Abstract：There are many achievements on the application of machine learning discriminant analysis in the diagnosis of AD patients using MRI、R-fMRI and other imaging data. Through further analysis，it is found that if the multi-modal imaging feature data can be used comprehensively，it will provide more abundant and comprehensive information for the classifier，which is conducive to the final discriminant analysis. In this study，the machine learning classification algorithm is proposed to identify the AD patients by combining the feature extraction methods of the two imaging modalities of MRI and R-fMRI. Compared with the identification model using single modal data，it has a significant advantage.

Keywords：aided diagnosis of AD patients;multi-modal imaging;multi-classifier;MLDA;SVM;MRI;R-fMRI

0 ?引 ?言

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一種常見的進行性神經衰退性疾病，臨床主要表現為記憶力和其他認知功能的下降，它會逐漸破壞患者的記憶和推理、判斷、交流以及處理日常活動的能力[1]。據報道，自20世紀80年代中期以來，西方國家65歲以上老年癡呆癥的患病率為3.6%～10.3%，東亞地區為1.8%～10.8%，另據估計，大約50%～60%的癡呆患者患有AD[2]。而且患者往往在晚期才被明確診斷為患有AD，因此，在這樣的進行性神經衰退性疾病晚期，開始任何可能的神經保護治療對疾病的治療都鮮有實質性的影響。為了提高對AD患者的基礎研究水平和臨床干預水平，尋找一種有效的、客觀的診斷方法來區分早期輕度AD患者和健康對照者是至關重要的。在過去的二十年里，人們已經采取了各種客觀的措施來鑒別、診斷阿爾茨海默病，包括一系列的嗅覺、電生理和神經心理學測試[3]。在提供客觀評估方面，技術最發達的領域是神經影像學[4]。

近年來，神經影像學領域中診斷AD的客觀方法越來越多。以前的大多數研究都是基于有創傷性的成像方式或單一的成像方式，而這并不是理想的診斷工具。近年來，靜息態功能磁共振成像（R-fMRI）作為一種高時空分辨率的無創技術，已被用于多種神經精神疾病的腦功能異常研究[5，6]。此外，最近一些研究成果利用結構功能磁共振成像（MRI）數據，根據提取的特征研究AD的自動分類方法[7，8]，比如基于頂點的皮質厚度和體素方向的體積特征。綜上所述，這些研究表明AD患者的結構MRI和R-fMRI變化與疾病的嚴重程度顯著相關，如果能有效地整合結構和功能腦成像信息，就可以更好地將阿爾茨海默病患者與健康人群區分開來。在這項研究中，我們提出了一種基于多模態成像特征和多分析器的AD患者分析框架，該分析方法可以綜合各種模態腦成像信息的優點來診斷早期AD患者。通過實驗證明該分析框架相比原有的基于單一模態數據或者基于一種分類器的AD患者鑒別框架在準確率上具有明顯的優勢。下邊依次介紹該框架所用到的四種特征數據提取，分析框架的建立、實驗數據、分析結果。

1 ?結構MRI和R-fMRI特征提取

根據已有的相關研究成果可知，結構MRI數據包含了豐富的腦組織形態學信息，包括灰質密度（GMD）、白質密度（WMD）和腦脊液（CSF）密度，其中灰質密度已被廣泛應用于研究AD患者的灰質萎縮。R-fMRI對于正常和病理狀態下大腦的內在功能結構的分析研究至關重要。一些研究已經利用R-fMRI證明AD疾病與R-fMRI多個層次的特征改變有關，包括低頻振幅（ALFF）、局部一致性（ReHo）、區域功能連接度（RFCS）。近年來的一些基于機器學習算法的AD患者診斷研究表明，綜合利用多模態成像信息可以顯著提高AD診斷的識別精度[9，10]。因此在本文研究中，我們提出利用多模態成像（結構MRI和R-fMRI）的多水平特征（ALFF、ReHo、RFCS、GMD）來區分AD患者和健康對照組。通過有效地整合豐富而全面的信息，可以提高整個系統的分類能力。

1.1 ?局部一致性

局部一致性（ReHo）最初是用來測量功能磁共振成像時間過程中區域之間的同步程度，并可用于評估靜息狀態下的大腦活動。ReHo被定義為給定體素與其最近鄰體素時間序列的Kendall一致性系數（KCC），相鄰體素的數目是26。計算公式如下：

其中，n表示時間點數，k為給定體素和其最近鄰體素的點數和，由于本例中選擇相鄰體素的數目是26，所以本例中二者之和為27，它們共同構成一個成像簇（cluster），Ri為該cluster中每個體素點的體素值， 代表它們的平均值。

為了減少所有受試者變異性的整體影響，用每個體素的ReHo除以每個受試者的整體平均ReHo值。因此，每個受試者都獲得了一張ReHo圖。然后使用自動解剖標記（AAL）圖譜將單個ReHo圖劃分為116個感興趣區域（ROI），并計算每個區域的平均ReHo值。一個受試者的ReHo特征由每個區域的平均ReHo組成。

1.2 ?低頻振幅

低頻振幅（ALFF）是衡量人腦固有或自發神經活動能量水平的有效指標。簡單來說，首先利用快速傅立葉變換將每個體素的時間序列轉換到頻域得到功率譜，然后再在功率譜的每個頻率處計算平方根，最后將0.01～0.10 Hz頻譜范圍內的平方根取平均值，即為該體素的ALFF值。為了減少所有受試者變異性的整體影響，將每個體素的ALFF除以全局平均值。因此，每個受試者都獲得了ALFF圖。然后，根據AAL圖譜，將ALFF圖分為116個感興趣區域，并通過平均該區域內的ALFF值計算每個區域的平均ALFF值。一個被試的ALFF特征由每個區域的平均ALFF組成。

1.3 ?區域功能連接度

區域功能連接度（RFCS）是用來測量給定區域與所有其他區域之間的平均相關強度。為了計算靜息狀態下的功能連通性，首先回歸出頭部運動的影響和整個大腦的平均信號，去除這幾個影響協變量的偽效應。然后使用AAL圖譜將單個R-fMRI劃分為116個ROI，然后計算每個區域內所有體素時間序列的平均值。為了度量區域間的功能連通性，需計算所有潛在區域對的時間序列之間的Pearson相關系數，每個受試者將得到一個116×116的相關矩陣，然后去掉對角線上的值，即為該被試的RFCS，區域i的區域RFCS定義為：

其中，Rij是區域i和區域j之間的Pearson相關系數，N是區域的數量。

1.4 ?灰質密度

通過線性變換進行運動校正預處理后，將每個被試的結構MRI分為三幅圖像：灰質密度、白質密度和腦脊液密度，在空間上使用統一的配準算法標準化這三幅圖像，再選擇10 mm窗口大小的高斯核平滑方法對單個GMD圖像處理。最后使用AAL圖譜將單個GMD圖像分割成116個ROI，然后通過平均該區域內所有體素提取每個區域的平均值，從每個受試者的GMD圖中提取了116個特征。

2 ?基于多模態腦成像特征和多分類器的AD患者判別模型構建

2.1 ?MLDA和SVM分類器特性

本文所提出的多分類器模型主要是基于最大不確定度LDA（線性判別分析）算法MLDA和支持向量機（SVM）兩類基本機器學習算法，因此下邊就這兩類算法做簡單分析。

由前邊特征選擇描述可知，在本文所提出的框架中，即使進行了特征選擇，特征空間的維數仍然極可能高于樣本數，這就使得在本文中應用Fisher線性判別方法做出分類決擇時，由于有限樣本量和特征高維問題，面臨著類內離散矩陣Sw是非奇異矩陣或估計不好的風險[11]。為了避免類內離散矩陣Sw在有限樣本和高維問題中的奇異性和不穩定性問題，作為一種基于LDA的優化算法，MLDA提出用修正后的類內離散矩陣 ?代替根據原有數據計算所得的離散矩陣Sw，該方法基于最大熵協方差選擇思想，改進了有限樣本問題的二次分類性能[12]，MLDA僅擴展離散矩陣Sw較小且可靠性較低的特征值，并保持其大部分的較大特征值不變，方法如下：

（1）計算矩陣Sp=Sw/N-g（g為樣本類別數）的特征向量矩陣Ф、特征值對角矩陣Λ;

（2）計算平均值 =trace（Sp）/d，將Λ中小于 ?的特征值替換為 ?，大于 ?的特征值保持不變，得到修正之后的對角矩陣Λ*，其中，d為特征維度;

（3）計算修正之后類內離散矩陣=（N-g）=Ф Λ*ФT（N-g）。

MLDA是通過將傳統LDA算法所述的基本準則公式中的Sw替換為 ?而構成的，當LDA應用于有限樣本和高維問題時，該方法克服了類內離散矩陣Sw的奇異性和不穩定性，還避免了傳統LDA收縮過程中固有的計算成本。

SVM是機器學習領域一類經典的分類器，SVM可以在有限樣本上獲得和樣本相適應的最好的推廣能力，其突出的優勢就是能夠有效避免小樣本問題。

2.2 ?分析模型構建

由以上描述可知，由R-fMRI提取的ReHo、ALFF兩類特征和由結構MRI提取的GMD特征可以選用MLDA分類器;對于由R-fMRI提取的RFCS，由于其維度達到6 670，選用在小樣本分類問題上具有優勢的SVM分類器。因此本文所構建的AD患者鑒別模型首先將ReHo、ALFF、GMD、RFCS分別輸入四個基本分類器，產生各自的判別結果，最終的分類結果是對上述四個特征輸入產生的四個結果賦予權值并相加得到，其中四個權值是對應的分類器在訓練集上的準確率。當輸入一個未知樣本時，首先提取四個特征矢量，并將其輸入對應的四個基本分類模型中，最后用產生的四個結果乘以訓練所得的四個權值并求和，即可得到該未知樣本的判別結果，這種方法能更有效地避免歧義訓練數據對分類器性能的破壞。總結基于多分類器和多模態腦成像的AD患者輔助診斷過程如圖1所示。

其中，x1、x2、x3、x4分別對應根據樣本x結構MRI和R-fMRI提取的四個特征：ReHo、ALFF、GMD、RFCS; 表示對應特征的分類器，R-fMRI提取的三個特征對應MLDA、GMD對應SVM;ωk表示每個基本分類模型的投票權值，該權值就是 在訓練集上的準確率。

3 ?實驗分析

3.1 ?實驗條件描述

實驗所用數據來自西安唐都醫院，數據經過醫學專家臨床診斷建議認定，真實可靠。本次實驗的自愿參與者共57位，其中包括輕度AD患者組27人、正常對照組30人，參與者全部為中國籍、漢語為母語、右利手。

所有輕度AD患者都接受了全面的身體和神經檢查以及一系列的神經心理學評估和標準的實驗室測試;所有健康對照組均無神經或精神疾病史、感覺運動障礙或認知障礙，腦部MRI檢查也未見異常。所有自愿參與者在進入測試前均獲得書面知情同意書，并經醫院倫理委員會同意，57位參與者的人口統計信息和MMSE值分布情況如表1所示。

3.2 ?特征提取

使用SPM5和DPARSF工具包對所有的功能磁共振成像數據（包括結構RMI和R-fMRI）進行預處理，R-fMRI數據的預處理如下，考慮到影響初始磁共振信號不穩定性和受試者適應環境的因素，前10幅功能圖像被丟棄;余下的R-fMRI圖像需首先校正切片間的采集時間差，然后通過對齊到第一個體積以校正掃描間頭部運動的影響。在這項研究中，頭部在任何方向上最大位移大于2 mm或頭部旋轉大于2°的個體被丟棄，以盡量減少運動偽影。然后將運動校正的功能體積空間歸一化為MNI模板，之后再次采樣為3 mm各向同性體素[13]。接下來使用REST工具包計算ALFF、ReHo和RFCS。

用SPM8對結構RMI圖像進行預處理，首先使用線性變換對所有圖像進行偏差校正。然后將校正后的結構圖像分割為GMD圖像、WMD圖像和CSF密度圖像，并使用統一的分割算法在空間上使其標準化。在標準化和分割過程結束時，使用10 mm FWHM高斯核對GMD圖像進行空間平滑處理，所有的GMD圖像被重新采樣為3 mm各向異性體素，以保持所有受試者的恒定分辨率;接下來與功能圖一樣，使用AAL圖譜將單個GMD圖劃分為116個ROI，然后通過平均該區域內所有體素的GMD值來提取每個區域的平均GMD值。

3.3 ?留一交叉校驗法

為了驗證本文所提出的AD患者輔助診斷方法的有效性和優勢，需要將實驗數據劃分為測試數據集和訓練數據集，但是鑒于實驗樣本容量只有57，樣本量太小，所以采用留一交叉校驗法（LOOCV）來評估所提出判別方法的性能，即每實驗一次，將其中一個樣本作為測試集，其余樣本則被用來訓練多分類器，直到所有樣本都被測試完畢。在LOOCV預測結果的基礎上，可以定義準確率（Accuracy）、靈敏度（Sensitivity）、特異度（Specificity）以量化LOOCV過程中分類器的性能。

三個指標定義如下：

其中，TP、FN、TN和FP分別表示正確預測的患者數量、被劃分為正常對照者的患者數量、正確預測的正常對照者數量和被劃分為患者的正常對照者數量。

4 ?實驗結果分析

為了去掉一些冗余的特征以改善多分類器的AD患者鑒別性能，在輸入分類器之前我們使用特征選擇算法來選擇具有最大鑒別能力的特征，以提高最終的判別性能。在這項研究中，我們使用雙T檢驗特征選擇方法來比較兩組受試者之間不同腦區的特征值，ALFF、ReHo、RFCS和GMD四類特征矢量在提取之后都進行雙T檢驗，選擇兩組間有顯著性差異（P<0.05，未修正）的特征，我們還使用非參數秩和檢驗進行特征選擇，得到了相似的結果，當然這里的雙T檢驗只在每次LOOCV折疊訓練數據集上執行，以避免分類器的過度擬合。

我們用LOOCV來估計分類器的泛化能力，表2詳細列出了基于各種組合和簡單類型特征的分類性能。從表中可以看出，本文提出的基于四種特征組合的多分類器AD鑒別方法在三個性能評估指標方面都表現優異，其準確率達到92.98%，靈敏度為88.19%，特異度為94.39%，這些結果準確率、靈敏度、特異度三個方面都優于任何單一類型的特征或其他類型的多類型特征組合得到的值;而且從表中結果可以看到，綜合多種模態數據特征的分類模型對AD患者腦部圖像的分類能力整體優于利用單一模態數據特征的分類模型。

5 ?結 ?論

本文系太原工業學院青年基金項目“基于張量模式的多模態多特征AD患者輔助診斷方法研究”的研究成果。與單一模態成像相比，使用多種模態數據特征的分類模型的優勢在于能提取更多的特征（有效特征）。從理論上講，多模態方法采用不同的特征作為輸入，這些輸入可以綜合反映樣本的多個方面特性，這種分類的特征選擇策略能更多更全面地反映不同類別的特性，并針對不同特征的特點采用適宜的機器學習方法來構造分類器，能獲得更精確的解。事實上，實驗結果表明基于單模態的分類器性能低于多模態方法分類器。

這項研究還有幾個方面需要改進。首先，我們使用線性回歸方法來減少低頻漂移和高頻生理噪聲的影響，但這并不是最有效的方法;在未來的研究中，這些生理效應應該通過在數據采集過程中同時記錄呼吸和心臟周期來估計和消除。第二，雖然我們使用了結構功能磁共振成像和靜息態功能磁共振成像數據，但也有其他方法（如EEG、PET）可用于進一步提高分類性能。第三，我們使用AAL圖譜將大腦圖像分成116個ROI，也可以使用其他結構和功能腦部圖譜，因為不同的分割方法可能產生不同的結果。事實上，最近的幾項研究表明，不同的分組地圖集可以影響大腦網絡的連接模式。在未來的研究中我們會把該方法應用到其他的腦圖譜中。

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作者簡介：徐鑫秀（1984—），男，漢族，山西朔州人，助教，碩士研究生，研究方向：機器學習、模式識別。