基因治療是制勝法寶

文/ Anke Geipel-Kern

基因療法將如何影響生物制劑生產的未來——生物制劑的生產領域面臨著重新洗牌。全新的細胞和基因療法正在改變著生物制劑的生產過程，但至今還沒有人知曉具體的實施細節。

很長時間以來，單克隆抗體一直被視為藥物創新的最終版本。但在2019年年中，隨著諾華公司首創的Zolgensma基因療法問世并一舉成名，徹底改變了整個制藥行業的游戲規則——給患有脊髓性肌肉萎縮癥孩子的父母帶來了一線希望。基因缺陷破壞了脊髓中的運動神經元，給患者帶來了許多痛苦，并導致了非常殘酷的后果：患有這種疾病的孩子通常都活不過3歲。

像其他基因療法一樣，創新型的Zolgensma基因治療療法基于一個簡單而又巧妙的構想：修復有缺陷的脫氧核糖核酸鏈。諾華公司開發的活性成分可以作為傳遞基因信息的載體，將缺陷基因的正確副本“復制”到患兒的脫氧核糖核酸鏈中，從而修復被破壞的蛋白質。制藥巨頭的這一療法標志著一個歷史性的轉折點。這一技術進步也充分地表明：基因療法是行之有效的，而且可以在嚴格的審批中生存下來。之前許多基因療法都沒有通過審批，原因是副作用太多，持久的治愈成功率不高。

怎樣生產這種藥物？

如何解決這些具有挑戰性的問題？至今仍然沒有答案。Zolgensma基因療法雖然有效，但它是如何被生產制造出來的？首先，第一個問題就是服用的藥量是多少？Lonza公司的首席科學家Uwe Gottschalk對這一系列問題同樣保持著高度關注。瑞士的合同制造商專門從事生物制劑活性成分的生產工作，一邊維護好生產設備，一邊滿足市場的需求。Uwe Gottschalk表示，“目前很多企業正在調整生物制劑的生產能力并以此進行大規模的投資。Lonza公司也不例外，目前我們已經在Visp市的Ibex項目中投入了4億歐元的資金，以滿足從診所到規模化藥品的全覆蓋。”作為Lonza公司的首席科學家，Uwe Gottschalk有著非同尋常的職業敏感性，他不僅關注著新的競爭對手，而且也非常關注對設備和生產方法提出的新要求。

Uwe Gottschalk從業的20多年中，親眼見證了制藥領域技術發展帶來的諸多變化。但這一次的發展趨勢與一次性用品、印度和亞洲的仿制藥競爭對手無關，涉及的是一種全新的治療方法。當這一全新療法大規模地進入市場之后，可能會淘汰目前許多主要的治療方法。Uwe Gottschalk于2019年5月在Zeta召開的生物技術論壇所作的報告中說道：“目前至少有300種細胞和基因治療方法處于臨床試驗的不同階段。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物清單中有10種是細胞和基因治療藥物，其中就包括了Zolgensma。我們正運營著一個顛覆性的市場。”這一市場要求藥品生產廠家擁有雄厚的資金。全球企業增長咨詢公司Frost&Sullivan預計細胞療法市場的年增長率為14.9%，更直觀地來講，到2025年，將從2017年的27億美元增長至82.1億美元。

Forst&Sullivan公司最新報告的作者認為：在使用了一次性技術之后，細胞和基因治療的規模還會進一步地增長。這也就意味著，可以以最佳的方式生產需求量很少的高質量細胞治療藥物，并大幅度地縮短產品上市時間。

但是，如果在這之前沒有開發出正確的工業化生產方法，那么一切都是紙上談兵。而現在的情況就是這樣。制藥技術專家Gert Moelgaard在Zeta研討會上說道：“患者個性化藥物的開發，對于制藥行業有著決定性的作用和意義。嵌合抗原受體T細胞免疫療法，即Car-T細胞療法就是一個很好的例子。在這方面，目前諾華公司處于領先地位。”Kymriah是2018年批準用于治療侵襲性白血病的細胞療法藥品名稱。治療用的T細胞取自患者自身，經基因改造之后，使其能夠找到癌細胞并向癌細胞發起攻擊。基因改造的T細胞懸浮液以一次性輸液的方式輸入到患者體內。據諾華公司介紹，這種治療方法具有很好的療效，可以為精疲力竭的白血病患者提供繼續活下去的可能。

缺少工業化的生產方法

根據Gert Moelgaard的說法，目前還沒有工業化生產T細胞的技術。當前生產Car-T細胞的方法不僅效率低、時間長、價格昂貴，而且中間還夾雜著許多手工操作的生產步驟。目前，諾華公司正與德國霍倫霍夫細胞治療和免疫學研究所合作。據悉，自2016年成立GMP細胞和基因治療的專業部門以來，霍倫霍夫細胞治療和免疫學研究所就一直在為諾華公司生產臨床試驗用的T細胞治療藥品。由于獲得了GMP的生產許可證，因此可以按照過渡期的方式使用處方藥類的T細胞治療方法。諾華公司正在積極地通過合作和企業收購的方式來進一步擴大細胞治療和基因治療藥物的生產能力。2019年4月1日，諾華公司兼并了CellforCure公司，如今該公司擁有8條生產Kymriah藥品的生產線；而在兼并CellforCure公司之前，這種細胞和基因治療藥物還停留在紙面上。諾華公司通過購買專業技術知識的做法表明：將來，為新的治療方法開發工業化生產的工藝技術已經不再屬于產品研發的核心能力。