釕催化硫葉立德下內酯類化合物的構建

王勤，方曉蘭，劉路瑤

（溫州大學，浙江 溫州 325000）

內酯類化合物——香豆素，廣泛分布于高等植物中。香豆素在紫外光、可見光及遇到濃硫酸時,能產生藍色熒光，具有調節植物生長、抗菌抗病毒、抗凝血、松弛平滑肌、吸收紫外線和抗輻射等多種生物活性[1]。迄今為止，人們不僅能從蕓香科柑桔屬植物中分離出多種香豆素類化合物，而且對與香豆素及其衍生物尤其是3-取代異香豆素的合成方法及性能研究同樣從未停止過[2]（圖 1）。

圖 1 具有代表性的天然和藥理活性的3-取代異香豆素

1868年WILLIAM 首次由水楊醛和乙酸酐合成香豆素，這是最早的人工合成香料。近年來，3-取代異香豆素的合成方法主要有：以2-氯苯甲酸和2,4-二酮-戊烷為原料，以 Cu 催化合成3-取代異香豆素[3]；Cu(I)催化的鹵代芳甲酸與炔烴的偶聯[4-5]；炔基芳酯的內環化[6]；芳酰胺、芳甲酸與硫葉立德經Ru/Rh 催化環化[7-8]。

硫葉立德由于其制備簡單、操作安全等優點，在過渡金屬催化下的有機轉化中被廣泛用作卡賓的替代物，在各種天然產物、藥物和化學物質的合成中它們都被證實有著廣泛的應用[9-10]。最近，硫葉立德參與的過渡金屬催化C—H 活化/環化方面的反應備受化學工作者們的關注[11]。在銥、銠、釕、鈷、鈀和其他金屬催化體系下，已開發出多種方法制備如內酯、內酰胺、異喹啉、吲唑，吲哚等各種雜環化合物，其中在過渡金屬催化作用下以硫葉立德的自身導向作用來構建內酯類化合物3-取代異香豆素的合成方法文獻鮮有報道。

1 實驗部分

1.1 反應條件的優化篩選

初始時擬用0.2 mmol 的硫葉立德為反應的起始底物，通過對不同類型的過渡金屬催化劑、催化劑用量、輔助添加劑及反應溫度等條件的控制，研究了不同實驗條件下對反應結果的影響，從而篩選出了構建目標產物的最優條件（表 1）。

如1 表所示，初始時以0.2 mmol 的硫葉立德1a 為反應底物，以5%（mol）的十二羰基三釕（C12O12Ru3）為催化劑，以1 eq 的特戊酸及0.1 eq的六氟銻酸銀為添加劑，在DCE 溶劑中與120 ℃下反應24 h，可得到目標產物2a 的收率為22%（項目 2）。而后，考察了Ru、Rh、Ir 貴金屬金屬催化劑對反應效果的影響（項目 1、3、4、5）。結果顯示，(1,5-環辛二烯)(五甲基環戊二烯)氯化釕（C18H27ClRu 5*）、二聚醋酸銠（C8H12O8Rh2）及三(2-苯基吡啶)合銥（C33H24IrN3）等催化劑對反應體系沒有顯著催化作用，反應效果均不及二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)催化劑（C20H28Cl4Ru2），其得到相應2a 的產率為58%（項目 5）。

表1 反應條件的篩選

在二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)的存在下，當不加入添加劑A 時2a 的分離收率僅為15%（項目 9），比加入特戊酸時有2a 的收率有著明顯的下降，考慮到體系可能會對質子酸比較敏感，隨后進一步探究了幾種有機酸對于該反應體系的影響（項目 6～8）。反應結果如上表所示，對于其他如冰醋酸、對苯甲磺酸，多聚磷酸的加入2a 相應的收率為36%、16%、30%（項目 6、7、8），反應效果均不及特戊酸。而后，分別降低特戊酸的量至0.6 eq、0.2 eq、0.1 eq，其目標產物的收率有著顯著的變化，相應產率分別為64%、66%、32%（項目 10～12）。當反應體系中不加入特戊酸，僅在二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)及六氟銻酸銀的存在下，2a 的收率較低（15% 項目 5），當特戊酸的用量為0.2 eq 時反應效果最佳，相應的目標產物2a 的收率為66%（項目 11）。隨后，選取了四氟硼酸銀、三氟甲烷磺酸銀、三氟甲烷磺酸鋅對該反應的添加劑B 進行條件優化，當加入三氟甲烷磺鋅時2a 的收率比上述三者要高（85%）（項目 16）。調節三氟甲烷磺酸鋅的量至0.2 eq,2a 的收率提高至93%（項目 18）。而后，改變催化劑二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)的用量來探究反應效果，當催化劑的用量提高至8 %（mol）時，2a 的收率并沒有顯著的提高（93%項目 22），5%（mol）仍可認定為催化劑的最佳使用量。在對不同的溶劑（項目 23～25）進行優化篩選之后，最后考察了不同的氣體氛圍對反應體系的影響，如表1所示，當體系在空氣氛圍中封管反應時2a 的收率最高（項目 27）。

綜合以上，可得到反應的最佳條件為：硫葉立德1a（0.2 mmol）為反應底物，C20H28Cl4Ru2(5%mol)為催化劑，PivOH（0.2 eq）和 Zn(OTf)2（0.2 eq）為添加劑，在DCE 于100 ℃下反應24 h。

1.2 底物適用范圍的研究

在最佳的反應條件下，進一步考察了該反應的底物適用范圍（表 2）。

如表2所示，無論是二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)催化下1a 的自環化，還是兩種不同取代的硫葉立德之間的交叉成環，底物的普適性較廣，可以兼容不同官能團的硫葉立德。對于1a 的自環化反應目標產物的收率較高，硫葉立德兼容如甲基、甲氧基、鹵素及三氟甲基等官能團（3aa—3ai），空間位阻效應對該反應體系影響不大，鄰位取代如甲氧基、氟，氯的硫葉立德相應的產物收率都較高（3ac、3ae、3ag、3ai）。電子效應對反應體系影響較大，含強吸電子取代基如氰基、酯基，硝基的硫葉立德在反應體系中并未檢測到相應的目標產物。隨后，對于兩種不同取代的硫葉立德之間的交叉成環，均以中等以上收率得到相應得預期產物，底物兼容性較好（3aj—3an）。

表2 底物拓展

1.3 反應機理的研究

根據其反應過程并結合相關文獻[11]，提出該反應的可能機理如下（圖 2）：首先，二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)、三氟甲烷磺酸鋅、特戊酸，三者經配體交換后形成金屬釕配合物，然后與硫葉立德1a 的環金屬化反應得到一個釕金屬五元環中間體1。釕金屬五元環中間體再一次與硫葉立德進行配位后獲得釕的2 反應中間體，脫去二甲基亞砜形成釕金屬卡賓3 中間體。Ru—C 鍵隨后遷移插入3的卡賓部分，生成六元釕環中間體4，金屬釕脫去進一步形成烷基化中間體5。隨后，經過質子化得到烯醇式中間體6，烯醇式中間體環化最終得到目標產物內酯2a。

圖2 反應的可能機理

2 數據表征

3aa：白色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.30(d,J= 8.0 Hz,1H),7.87(d,J= 7.0 Hz,2H),7.70(t,J= 8.0 Hz,1H),7.49～7.40(m,5H),6.94(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ162.4,153.8,137.6,135.0,132.1,130.1,129.8,128.9,128.3,126.1,125.4,120.7,101.9。

3ab：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J= 8.0 Hz,1H),7.76(d,J= 8.2 Hz,2H),7.31～7.25(m,4H),6.84(s,1H),2.47(s,3H),2.40(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.5,153.8,145.9,140.1,137.8,129.5,129.5,129.3,129.2,125.8,125.1,118.0,101.0,22.0,21.4。

3ac：褐色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J= 7.5,3.5 Hz,1H),7.60(t,J= 8.0,1H),7.36(td,J= 8.5,1.5 Hz,1H),7.29(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 161.7,159.4,157.4,150.9,141.2,135.6,130.9,129.1,121.0,120.8,118.6,111.5,109.8,109.6,107.1,56.4,55.8。

3ad：黃色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.20(d,J= 8.8 Hz,1H),7.85～7.78(m,2H),7.02～6.97(m,1H),6.97～6.95(m,2H),6.84(d,J= 2.4 Hz,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H);13CNMR(125 MHz,CDCl3)δ 164.7,162.3,161.0,154.2,140.2,131.8,126.8,124.5,116.1,114.2,113.3,107.6,100.3,55.6,55.4。

3ae：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03～7.98(m,1H),7.71～7.68(m,1H),7.44～7.38(m,1H),7.33～7.26(m,2H),7.22～7.16(m,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.8(d,J= 266.8 Hz),160.1(d,J= 253.3 Hz),157.5(d,J= 5.4 Hz),149.0(d,J= 5.2 Hz),139.9,136.2(d,J= 10.2 Hz),131.5(d,J= 9.0 Hz),128.5(d,J= 1.7 Hz),124.6(d,J= 3.6 Hz),122.3(d,J= 4.4 Hz),119.6(d,J= 9.8 Hz),116.4(d,J= 22.8 Hz),115.6(d,J= 21.3 Hz),109.5(d,J= 7.2 Hz),106.50(dd,J= 16.0,3.0 Hz)。

3af：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=8.8,5.6 Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.21-7.13(m,4H),6.85(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.8(d,J= 255.2 Hz),164.0(d,J=250.1 Hz),161.2,154.0,140.1(d,J=10.8 Hz),133.1(d,J=10.4 Hz),127.8(d,J=3.3 Hz),127.5(d,J=8.6 Hz),116.8(d,J= 2.2 Hz),116.5(d,J=23.1 Hz),116.1(d,J=21.9 Hz),111.5(d,J= 22.4 Hz),101.0(dd,J= 2.7,1.7 Hz)。

3ag：淡黃色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.74?7.71(m,1H),7.61(t,J= 7.7 Hz,1H),7.59?7.56(m,1H),7.52?7.47(m,1H),7.41?7.36(m,3H),6.97(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ158.8,152.0,140.0,137.2,134.6,132.3,131.4,131.0,130.9,130.7,130.6,127.1,125.2,117.7,107.4。

3ah：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 8.4 Hz,1H),7.82(d,J= 8.4 Hz,2H),7.48-7.45(m,4H),6.86(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ161.3,153.9,141.7,138.7,136.5,131.4,130.0,129.2,128.9,126.7,125.5,118.8,101.1。

3ai：白色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.45(d,J= 8.2 Hz,1H),8.01(d,J= 8.2 Hz,2H),7.83(s,1H),7.76(t,J= 7.7 Hz,3H),7.11(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 160.6,153.3,137.3,136.7(q,J=33.0 Hz),134.6,132.2(q,J= 32.9 Hz),130.8,126.7(q,J= 68.0 Hz),126.1(q,J= 3.8 Hz),125.7,125.0(q,J= 3.5 Hz),123.7(q,J= 272.4 Hz),123.4(q,J= 4.0 Hz),123.2(q,J= 273.4 Hz),102.6。

3aj：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.13(d,J= 5.5 Hz,1H),3.97(d,J= 5.5 Hz,3H),1.25(t,J= 6.5 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.6,161.7,159.9,140.8,135.7,117.4,109.4,109.2,100.6,56.3,32.1,20.2。

3ak：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J= 7.5 Hz,1H),7.43(d,J= 7.5 Hz,1H),7.23(d,J= 7.5 Hz,1H),6.19(s,1H),2.76-2.72(m,1H),1.26(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.9,159.6,140.8,137.0,134.5,130.5,124.4,117.4,100.6,32.24,20.16。

3al：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J= 8.0 Hz,1H),7.65(d,J= 8.0 Hz,2H),6.32(s,1H),2.82-2.78(m,1H),1.30(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ164.87,161.9,138.1,130.6,123.9,123.9,122.8,122.6,122.6,100.3,32.6,20.7。

3am:白色固體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.9 Hz,1H),6.20(s,1H),2.08(s,3H),1.93-1.95(m,6H),1.78-1.71(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ165.1,163.1,137.8,134.5,129.3,127.4,125.4,120.2,99.6,39.6,37.2,36.5,28.0。

3an：白色固體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.8 Hz,1H),6.21(s,1H),2.41(t,J= 11.4 Hz,1H),2.02-1.99(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.47-1.22(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ163.1,162.3,137.7,134.6,129.3,127.4,125.2,120.2,100.8,41.8,30.5,25.9,25.8。

3 結論

通過篩選一系列的過渡金屬催化劑，發現二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)對于硫葉立德的鄰位C—H 活化環化有較好的效果。隨后針對該體系中催化劑的量、輔助劑、輔助劑的量、反應溫度、溶劑、氣體氛圍的進行系統性的篩選，最終得到其反應條件，而后在最佳反應條件下拓寬底物的適用范圍。因而，開發了一種簡單有效的方法來構建內酯類化合物，此方法可以兼顧合成硫葉立德的自環化及交叉環化的內酯類化合物。