益腎化濕顆粒聯合貝那普利治療慢性腎小球腎炎的效果及對血清sFlt-1、HIF-1α表達的影響

王瑩

【摘要】 目的：探討益腎化濕顆粒聯合貝那普利治療慢性腎小球腎炎（CGN）的效果及對血清可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達的影響。方法：選取本院2016年9月-2019年8月收治的67例CGN患者，按治療方法的不同將其分為觀察組（n=34）與對照組（n=33）。對照組采用貝那普利治療，觀察組在對照組基礎上聯合益腎化濕顆粒治療。比較兩組治療前后腎功能指標、血清sFlt-1、HIF-1α表達含量及臨床療效。結果：治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、血尿素（BUN）與血肌酐（Scr）均低于對照組，而腎小球濾過率（GFR）高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組血清sFlt-1與HIF-1α表達含量均低于對照組（P<0.05）;觀察組治療總有效率為91.18%，高于對照組的69.70%（P<0.05）。結論：益腎化濕顆粒聯合貝那普利治療可明顯改善慢性腎小球腎炎患者腎功能，提升治療效果，其機制可能與下調血清sFlt-1與HIF-1α表達有關。

【關鍵詞】 益腎化濕顆粒 貝那普利 慢性腎小球腎炎 腎功能

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Yishen Huashi Granules combined with Benazepril on chronic glomerulonephritis （CGN） and its effects on serum soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1 （sFlt-1） and hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α） expression. Method： A total of 67 CGN patients admitted to our hospital from September 2016 to August 2019 were selected， they were divided into observation group （n=34） and control group （n=33） according to different treatment methods. The control group was treated with Benazepril， while the observation group was treated with Yishen Huashi Granules on the basis of the control group. The renal function indexes， serum sFlt-1， HIF-1α expression levels before and after treatment and therapeutic effects were compared between the two groups. Result： After treatment， 24 h urinary protein， blood urea （BUN） and serum creatinine （Scr） in the observation group were lower than those in the control group， and the glomerular filtration rate （GFR） was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， serum sFlt-1 and HIF-1 expression levels in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of treatment in the observation group was 91.18%， higher than 69.70% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Yishen Huashi Granule combined with Benazepril can significantly improve the renal function of patients with chronic glomerulonephritis and improve the total clinical effectiveness， the mechanism may be related to the down-regulation of serum sFlt-1 and HIF-1α.

[Key words] Yishen Huashi Granules Benazepril Chronic glomerulonephritis Renal function

First-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health and Family Planning Service Center， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.019

慢性腎小球腎炎（CGN）是慢性腎衰竭的首要致病原因，發病率約32%，臨床可見血尿、蛋白尿、高血壓以及水腫等癥狀表現[1]。隨著相關研究的深入探討，發現可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）與缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）參與CGN的發生、發展，兩者在CGN患者血清中均呈高表達狀態，且與患者蛋白尿的形成、腎功能進行性惡化密切相關[2-3]。當前，臨床上主要采取藥物治療CGN，其中貝那普利可降低腎小球內壓，減少尿蛋白，改善濾過膜的通透性，可在一定程度上保護腎臟，但整體療效欠佳[4]。中醫多將CGN辨證為脾虛濕盛證，主張以益腎健脾、利水消腫法治之。益腎化濕顆粒方來源于《脾胃論》，目前，已有研究證實其可改善CGN患者腎功能，但尚未見相關機制的報道[5]。據此，本研究重點探討益腎化濕顆粒聯合貝那普利治療CGN的效果并闡明其潛在的機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月-2019年8月本院收治的67例CGN患者為觀察對象。納入標準：經生化、免疫學、病理檢查確診，且符合《實用內科學》中有關CGN的診斷標準[6];24 h尿蛋白定量>1 g。排除標準：合并惡性腫瘤及重要臟器功能障礙者;因糖尿病、過敏性紫癜或系統性紅斑狼瘡等誘發的繼發性腎損傷;妊娠期或哺乳期婦女;對本研究藥物過敏者。按治療方法不同將其分為觀察組（n=34）與對照組（n=33）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準

1.2 方法 兩組均給予糾正水電解質紊亂、控制血壓、抗感染等常規治療，并叮囑患者低鹽、低脂、低蛋白飲食。對照組在常規治療的基礎上晨起口服貝那普利（生產廠家：海南先聲藥業有限公司，批注萬能：國藥準字H20063041，規格：10 mg），10 mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎上聯合益腎化濕顆粒（生產廠家：廣州康臣藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20090250，規格：10 g），10 g/次，3次/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組治療前后腎功能指標。采集兩組治療前后24 h內排出的尿液;采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清。采用全自動生化分析儀檢測24 h尿蛋白、血尿素（BUN）、血肌酐（Scr）、腎小球濾過率（GFR）。（2）比較兩組治療前后血清sFlt-1與HIF-1α表達含量，采集兩組治療前后空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯免疫法檢測sFlt-1與HIF-1α表達含量，檢測嚴格參照試劑盒（南京凱基生物科技有限公司）說明書操作。（3）比較兩組臨床療效。顯效：24 h尿蛋白定量減少≥40%，腎功能恢復正常;有效：24 h尿蛋白定量減少<40%，腎功能基本恢復正常;無效：24 h尿蛋白定量未見降低甚至上升[7]。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男19例，女15例;年齡23～67歲，平均（47.24±6.27）歲;病程1～13年，平均（7.82±0.67）年。對照組男18例，女15例;年齡24～68歲，平均（47.48±6.33）歲;病程1～13年，平均（7.79±0.65）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組24 h尿蛋白定量、BUN、Scr及GFR比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組24 h尿蛋白定量、BUN與Scr均低于治療前，而GFR均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、BUN與Scr均低于對照組，而GFR高于對照組（P<0.05），差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清sFlt-1與HIF-1α比較 治療前，兩組sFlt-1與HIF-1α比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清sFlt-1與HIF-1α均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=4.941，P=0.026），見表3。

3 討論

CGN可發生于任何年齡段，但以中青年為主，且男性多見。該病大多起病緩慢，早期可無任何癥狀，遷延數年至數十年，導致腎功能逐漸減弱，最終誘發腎衰竭[8]。貝那普利屬于一種血管緊張素轉化酶抑制劑，可擴張出球小動脈，降低腎小球毛細血管內壓力，并能夠降低蛋白尿，從而延緩腎衰竭的進展[9-11]。但整體療效仍然欠佳。中醫認為，CGN歸屬于“水腫”“虛勞”“血尿”等范疇，屬本虛標實之證，系因脾腎虧虛，封藏失司，精微下注而出現蛋白尿;同時，不能運化水濕，不能化氣行水，水濕內困，久羈不去，日久成水腫[12]。故應以健脾益腎、利水消腫為治療大法。

益腎化濕顆粒方中，人參補脾益肺;黃芪健脾和中、升陽益胃、益衛固表;白術健脾益氣、燥濕利尿;茯苓、澤瀉利水消腫、健脾滲濕;清半夏燥濕降逆[13-14];白芍養血斂陰、平抑肝陽;羌活、獨活、防風散風化濕;黃連清熱燥濕、瀉火解毒;柴胡疏肝解郁、升舉陽氣;陳皮理氣健脾、燥濕化痰;甘草補脾益氣，調和諸藥。諸藥合用，全方共奏升陽補脾、益腎健脾、利水消腫之功效。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率為91.18%，高于對照組的69.70%（P<0.05）;治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、BUN、Scr均低于對照組，而GFR高于對照組（P<0.05），該結果基本與既往文獻[15]報道一致。考慮是因為中西醫結合具有協同增效的作用，且益腎化濕顆粒組方中的黃芪富含多種微量元素，可以延緩腎小球硬化，增加腎臟血液灌注量，改善腎臟微循環，從而發揮保護腎功能的作用。

sFlt-1屬于一種分泌型可溶性蛋白，正常機體狀態下，其與血管內皮生長因子（VEGF）處于一種動態平衡，共同調控血管形成，調節腎小球濾過膜的通透性。但一旦sFlt-1過量，其會競爭性結合循環中的VEGF，造成受損的血管內皮細胞無法及時修復，從而導致內皮細胞功能障礙、腎臟持續損傷，出現尿蛋白[16]。李濤等[17]的研究證實，sFlt-1在CGN中表達升高，且與腎小球濾過率呈負相關，與腎功能損傷程度呈正相關。另研究發現，CGN患者會出現氧的失衡而引起腎組織缺氧，而HIF-1α在低氧時，會在腎臟、肝臟、心臟等多組織細胞中表達，并與相關基因的低氧反應元件的結合位點相結合，誘導腎臟纖維化相關靶基因的表達[18]。楊涵[19]的研究顯示，相較于健康人群而言，CGN患者血清HIF-1α呈高表達，最終引起腎臟纖維化，加速疾病進展，且其在血清中的表達含量與尿蛋白定量、腎功能惡化程度呈正相關。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清sFlt-1與HIF-1α表達含量均低于對照組（P<0.05）。究其緣由，可能為益腎化濕顆粒中人參的主要成分為人參皂甙，而人參皂甙Rb1、Rg1、Re對缺血損傷具有理想的保護作用，可增強腎抗氧化損傷能力;同時，可促進腎小管上皮細胞再生，抗腎小球纖維化，從而下調血清sFlt-1、HIF-1α表達，發揮腎保護作用[20]。

綜上所述，益腎化濕顆粒聯合貝那普利治療可明顯改善慢性腎小球腎炎患者腎功能，提升臨床效果，其機制可能與下調血清sFlt-1、HIF-1α表達有關。

參考文獻

[1] Chebotareva N，Bobkova I，Lysenko L，et al.Heat shock protein 70 and anti-heat shock protein 70 antibodies in patients with chronic glomerulonephritis[J].Cell Stress Chaperon，2018，23（6）：1229-1235.

[2]翟英，趙明，李向東，等.sFlt-1與LAMP-2在ANCA相關性腎炎患者血清中的表達水平及其相關性分析[J].臨床腎臟病雜志，2018，18（12）：748-751.

[3]武子霞，朱海云.低氧誘導因子在腎臟疾病中作用的研究進展[J].中國中西醫結合急救雜志，2016，23（2）：222-224.

[4]吳昊，涂必林.至靈膠囊聯合貝那普利治療慢性腎小球腎炎的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2019，34（6）：1789-1792.

[5]杜娟，孫薇，王晶，等.益腎化濕顆粒輔助治療慢性腎小球腎炎36例臨床觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2017，18（12）：1107-1108.

[6]陳灝珠.實用內科學[M].12版.北京：人民衛生出版社，2005：1983-2000.

[7]王蔚文.臨床疾病診斷與療效判斷標準[M].北京：科學技術文獻出版社，2010：245-246.

[8]雷雪姣，任莉，李棟.氯沙坦鉀聯合前列地爾治療慢性腎小球腎炎臨床療效及對血清IL-1、TNF-α和sFlt-1的影響[J].解放軍醫藥雜志，2018，30（7）：76-79.

[9]朱春玲，胡春芳，王代宏，等.脈絡寧注射液聯合貝那普利治療慢性腎小球腎炎的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（20）：2801-2803.

[10]李立國.腎炎康復片與貝那普利聯合應用治療102例慢性腎小球腎炎的臨床療效觀察[J].中國現代藥物應用，2016，10（1）：151-152.

[11]劉琴，王紅蕾，鄧康平，等.貝那普利聯合黃葵對慢性腎小球腎炎的治療效果及安全性評價[J].陜西醫學雜志，2018，47（1）：96-98，110.

[12]楊濤，張韜，陳華茜，等.腎康注射液聯合貝那普利對慢性腎小球腎炎患者外周血IFN-γ，IL-4及IL-17水平的影響[J].現代生物醫學進展，2017，17（13）：2542-2545.

[13]周靜，魏昕，曾艷，等.氯沙坦鉀聯合益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（4）：297-299.

[14]王雁，周樂，李偉.益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎脾虛濕盛證的臨床療效[J].實用醫學雜志，2016，32（16）：2749-2751.

[15]張玥.益腎化濕顆粒聯合纈沙坦治療慢性腎小球腎炎的臨床研究[J].世界中醫藥，2017，12（1）：68-70.

[16]陳紅星.氯沙坦鉀聯合百令膠囊對老年慢性腎小球腎炎的臨床療效及對血清IL-1、TNF-α和sFIt-1的影響[J].中國老年學雜志，2019，39（7）：1631-1633.

[17]李濤，馮曉晨，紀玲玲，等.sFlt-1在慢性腎小球腎炎中的表達及意義[J].海南醫學，2018，29（15）：2073-2075.

[18] Ullah M M，Ow C P C，Hilliard Krause L M，et al.Renal oxygenation during the early stages of adenine-induced chronic kidney disease[J].Am J Physiol Cell Physiol，2019，317（544）：1189-1200.

[19]楊涵.慢性腎小球腎炎患者血清HIF表達水平及其意義[D].大連：大連醫科大學，2018.

[20]毛會征.人參皂甙通過調節下丘腦及腎HIF-1α的表達對ARF大鼠發揮腎保護作用[D].大連：大連醫科大學，2017.

（收稿日期：2002-01-18） （本文編輯：田婧）