不同劑量二甲雙胍對行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者造影劑腎病發(fā)病率的影響

陳曉揚 張曦元 姚姍姍 鐘毅

南寧市第一人民醫(yī)院1老年病科綜合病區(qū)，2心血管內(nèi)科（南寧530022）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管系統(tǒng)危及生命、死亡率較高的急癥。對于AMI 患者來說，首選直接經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療開通罪犯血管、再灌注治療［1-2］。AMI 患者中伴2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率為20%～30%［3］。而作為已得到美國糖尿病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會、國際糖尿病聯(lián)盟等多個組織學(xué)會推薦的二甲雙胍，是T2DM 患者的首選、全程用藥，特別適合肥胖型糖尿病患者使用；并且其也是聯(lián)合降糖方案中的首選用藥。因此二甲雙胍使用人群廣泛，但其有引起造影劑腎病（contrastinduced nephropathy，CIN）、誘發(fā)致命性乳酸酸中毒的風(fēng)險（病死率高達(dá)30%～50%）。對突發(fā)AMI、合并T2DM 且在使用二甲雙胍治療的患者，直接PCI 治療因其有時間窗要求，患者往往來不及停用二甲雙胍或接受充分水化；且AMI 的特殊血流動力學(xué)又易造成腎灌注不足，增加CIN 發(fā)生率。因此直接PCI 術(shù)前使用二甲雙胍的安全性一直困擾著臨床心內(nèi)科醫(yī)生。本研究通過回顧性分析不同劑量二甲雙胍對AMI 合并糖尿病患者行直接PCI術(shù)后CIN 發(fā)病率的影響，探討二甲雙胍在圍手術(shù)期使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選南寧市第一人民醫(yī)院2016年6月至2019年6月收治的行直接PCI 術(shù)的AMI 伴T2DM 患者96 例，男63 例，女32 例。根據(jù)患者術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍的劑量，分為低劑量組：術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍≤1 000 mg/d 32 例，術(shù)后至少48 h 后才重啟二甲雙胍治療的患者；高劑量組：術(shù)前規(guī)律服用二甲雙胍＞1 000 mg/d 30 例，術(shù)后至少48 h 后才重啟二甲雙胍治療的患者；以及對照組：術(shù)前術(shù)后未使用二甲雙胍治療的患者34 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選對象AMI 診斷符合2018年《第四版心肌梗死通用定義》［4］、T2DM 診斷符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀到醫(yī)院就診、血管開通時間少于12 h；（3）入院后行直接PCI 術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）造影劑過敏；（2）合并急性感染、惡性腫瘤、凝血功能異常或可造成組織缺氧疾病（如急性左心衰發(fā)作等）等；（3）尿毒癥、腎臟替代治療患者。本研究經(jīng)南寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會審議并簽署批準(zhǔn)意見后實施。

1.2 方法記錄患者一般資料，包括年齡、性別、BMI、心血管危險因素、冠狀動脈造影資料、藥物、術(shù)前術(shù)后血肌酐水平、糖化血紅蛋白等情況。所有患者在直接PCI 術(shù)前均給予阿司匹林、氯吡格雷的負(fù)荷劑量，及他汀類藥物。

1.3 相關(guān)定義CIN 定義為：根據(jù)歐洲泌尿生殖放射協(xié)會（ESUR）推薦的CIN 定義為應(yīng)用含碘造影劑后48 ～72 h內(nèi)，血清肌酐升高絕對值≥44.2 μmol/L（0.5 mg/L）或較基線水平升高≥25%，并除外其他影響腎功能的因素［6］。基線血肌酐值取入院后首次檢測結(jié)果，術(shù)后肌酐值取術(shù)后第一次血肌酐值且不超過72 h。

1.4 水化術(shù)中如使用造影劑大于100 mL，術(shù)后給予等滲鹽水水化，方案為：1 ～1.5 mL/（kg·h）水化至術(shù)后24 h。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。危險因素分析采用二分類變量的Logistic回歸方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者基線資料比較3 組患者年齡、性別、BMI 等檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者心血管疾病危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者在冠脈病變、藥物治療等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 實驗室指標(biāo)比較3 組患者在糖化血紅蛋白、血脂、血尿酸等檢驗指標(biāo)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3 組患者的基線肌酐、術(shù)后肌酐、絕對肌酐改變水平差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者住院期間均無乳酸性酸中毒發(fā)生。腎功能情況比較：對照組出現(xiàn)CIN 病例7 例（20.6%），低劑量組7 例（21.9%），高劑量組8 例（26.7%），高劑量組發(fā)生率稍高，但3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 CIN的危險因素分析以CIN為因變量，年齡、性別、BMI、高血壓、高血脂、高尿酸、吸煙、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯類、造影劑用量≥150 mL、HbAlc、術(shù)前eGFR、圍術(shù)期二甲雙胍使用情況為自變量進行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示年齡＞75歲、術(shù)前eGFR ＜60 mL/min、造影劑用量≥150 mL 是AMI 合并T2DM 患者直接PCI 術(shù)后發(fā)生CIN 的獨立危險因素（P＜0.05）。性別、BMI、直接PCI 圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍≤2 000 mg/d 等不是CIN 發(fā)生的獨立危險因素。見表3。

3 討論

《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2018 版）》認(rèn)為二甲雙胍應(yīng)一直保留在降糖方案中［7］。目前國內(nèi)外指南就直接PCI 術(shù)前是否停用二甲雙胍的推薦意見存在差異。2017年ESC 關(guān)于ST 段抬高型急性心肌梗死患者的管理指南［1］中建議：對于服用二甲雙胍的患者，造影劑暴露后腎功能需謹(jǐn)慎監(jiān)測3 d，并指出在侵入性冠狀動脈手術(shù)后，可以考慮短時間內(nèi)停用二甲雙胍。2018年ESC 關(guān)于心肌血運重建指南［8］推薦：如患者冠狀動脈造影前服用二甲雙胍，需監(jiān)測腎功能，腎功能下降則需停用二甲雙胍。《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2018版）》［5］認(rèn)為eGFR ＞60 mL/（min·1.73 m2）患者造影前或檢查時停用二甲雙胍，在檢查完至少48 h 且復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥；45 ＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者使用造影劑及全身麻醉前48 h 應(yīng)暫停二甲雙胍，之后還需停藥48 ～72 h復(fù)查腎功能無惡化后方可重啟用藥。綜上，我們發(fā)現(xiàn)ESC 指南關(guān)于二甲雙胍冠脈造影圍術(shù)期治療并沒有建議直接停用二甲雙胍，而國內(nèi)指南則建議45 mL/（min·1.73 m2）＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者術(shù)前停用。但在臨床工作中，碰到AMI 的緊急情況下，對于規(guī)律服用二甲雙胍患者，術(shù)前往往來不及停用二甲雙胍、不能進行充分水化；并且隨意更換或停用降糖藥物，會引起血糖調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)低血糖等并發(fā)癥，延長住院時長；但有時憑借經(jīng)驗處理又會帶來安全隱患。故課題組設(shè)計本實驗，了解直接PCI 術(shù)前繼續(xù)使用不同劑量二甲雙胍CIN 發(fā)生情況，以期盡早識別CIN 發(fā)生的高危患者。

表1 3 組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among three groups 例（%）

表2 3 組實驗室指標(biāo)水平對比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

表2 3 組實驗室指標(biāo)水平對比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

項目HbAlc肌酐術(shù)前肌酐術(shù)后肌酐CIN對照組7.46±0.88 90.7±19.9 95.6±14.5 7低劑量組7.57±0.77 86.6±23.0 93.5±17.5 7高劑量組7.02±0.42 93.8±25.5 98.6±16.9 8 χ2/F 值1.655 0.248 0.246 0.363 P 值0.21 0.782 0.784 0.834

表3 Logistic 回歸分析CIN 發(fā)生的危險因素Tab.3 Logistic regression analyze the risk factors of CIN

本研究結(jié)果顯示，在服用二甲雙胍的T2DM 患者中，因AMI 行直接PCI 治療的，術(shù)前繼續(xù)服用不同劑量二甲雙胍，術(shù)后CIN 的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)Logistic 回歸分析，年齡、術(shù)前肌酐清除率、術(shù)中造影劑用量是CIN發(fā)生的獨立危險因素。

研究中二甲雙胍低劑量組和高劑量組CIN 的發(fā)生率與對照組相比無明顯差別，且均無乳酸性酸中毒發(fā)生，這除了與乳酸性酸中毒發(fā)生率較低有關(guān)外，猜測這可能與二甲雙胍具有潛在的腎臟保護作用和明確的心血管獲益作用有關(guān)。有研究［9-10］顯示二甲雙胍對慶大霉素引起的急性腎損害動物模型具有腎臟保護作用。這種保護作用體現(xiàn)在，可能通過減慢慢性腎臟疾病的惡化，降低晚期腎病的發(fā)生［11］。

除此以外，筆者還考慮與入組患者均使用中高強度他汀有關(guān)。CIN 的發(fā)生是多種病理改變導(dǎo)致腎血流量普遍或局部下降而致的急性腎損傷。腎臟缺氧或缺血可促進活性氧的形成，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)。他汀具有抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等多種獨立于調(diào)脂以外的多效性，同時還具有防止缺氧所致的一氧化氮合酶表達(dá)的減少，對局部缺血后腎小管有特殊的組織保護作用和改善腎血流動力學(xué)的作用［12］。根據(jù)《急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2 版）》推薦，所有無禁忌證的STEMI 患者在入院后早期均應(yīng)開始他汀類藥物治療，無需考慮膽固醇水平。有研究顯示［13］，在接受冠狀動脈經(jīng)皮介入治療的患者中，短期內(nèi)使用高劑量他汀類藥物可以降低CIN 的發(fā)生率。中國TRACK D 臨床研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期（術(shù)前2 d+術(shù)后3 d）給予瑞舒伐他汀10 mg 較空白對照組可降低糖尿病和慢性腎病2 ～3 期［eGFR 30 ～90 mL/（min·1.73 m2）］患者的CIN發(fā)病率［14］。因此筆者猜想，術(shù)前繼續(xù)服用二甲雙胍的患者CIN 發(fā)病率無明顯上升也可能與直接PCI 前使用了中高強度他汀有關(guān)；但本次樣本量較小，統(tǒng)計學(xué)上未能得出他汀是否為CIN 發(fā)生的保護因素，需要開展大規(guī)模樣本實驗進一步證實，以期獲得更多臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究分析了影響CIN 發(fā)病率，主要與其年齡、基礎(chǔ)腎功能、術(shù)中造影劑用量有關(guān)，對于此類病人在臨床上應(yīng)視為CIN 高危人群；而直接PCI 前繼續(xù)使用推薦劑量范圍內(nèi)二甲雙胍（≤2 000 mg/d）是相對安全的。

本研究尚存一定局限性，為回顧性研究，樣本例數(shù)較少，僅探討不同劑量二甲雙胍在直接PCI圍術(shù)期間對CIN 發(fā)病率影響，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，未能進一步深入研究圍術(shù)期持續(xù)使用二甲雙胍對患者遠(yuǎn)期腎功能影響、甚至對糖尿病腎病發(fā)生率的影響。鑒于此，AMI 患者在直接PCI 術(shù)前甚至PCI 圍術(shù)期繼續(xù)使用的安全性仍需大樣本、前瞻性及長期的臨床數(shù)據(jù)支持。