慢性萎縮性胃炎病理改變與幽門螺旋桿菌感染及血清胃蛋白酶原、胃泌素-17的相關性

黃妙靈 劉序友

1南方醫科大學深圳醫院健康管理中心（廣東深圳518110）；2廣州市紅十字會醫院，暨南大學附屬廣州紅十字會醫院消化內科（廣州510220）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是公認的胃癌前病變［1］，其主要特征表現為胃黏膜中腺體萎縮，確診需結合胃鏡和病理診斷［2］。因腺體萎縮常呈灶性分布，病理診斷受活檢部位及幽門螺旋桿菌（Hp）感染等因素影響，導致胃鏡和病理診斷準確率偏低。血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PGI 和PGII）和胃泌素-17（gastrin-17，G-17）表達水平被稱為“血清學活檢”，可用來篩查胃黏膜萎縮［3］。研究指出，Hp感染是CAG 重要因素之一［4］，早期明確是否Hp感染及監測血清PG、G-17 水平對診斷CAG 有重要價值［5］，但Hp感染、血清PG、G-17 與CAG 病理改變相關性尚缺乏深入研究。故在此基礎上回顧性分析127 例CAG患者內鏡檢查及Hp感染、血清PG、G-17 檢測結果并探討其相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及資料選擇2019年6月至2019年12月間診斷為CAG 患者為研究對象共127例，其中男76 例，女51 例，年齡41 ～68 歲，平均（49.95 ±12.84）歲。同期診斷為慢性非萎縮性胃炎（CNAG）患者為對照組共288 例，其中男157 例，女131 例，年齡36 ～67 歲，平均（47.61 ± 11.36）歲?；仡櫴占颊呋举Y料、胃鏡、Hp、病理組織活檢及胃標志物三項等結果。

1.2 納入標準和排除標準（1）納入標準：①年齡18 ～70 歲；②符合《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》中的診斷標準［6］；③臨床資料完整，經醫院倫理委員會論證通過并簽署知情同意書。（2）排除標準：①胃及十二指腸潰瘍、胃癌、胃泌素瘤；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；③近1 個月有使用抗菌藥物、胃黏膜保護劑、PPI 制劑；④曾接受胃部切除手術者。

1.3 胃鏡檢查所有研究對象均行胃鏡檢查并取活組織進行病理檢查?；顧z部位包括：胃竇距幽門約2 cm 處、胃體距賁門約8 cm 處、胃角；若有可疑病灶則在可疑病灶處再取1 塊活組織。Hp檢測采用14C 呼氣試驗，以呼氣試驗陽性為Hp現癥感染。

1.4 ELISA實驗清晨采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后收集血清置于-20 ℃冰箱中。按照ELISA檢測說明書進行，檢測各組研究對象的血清PG I、PG II、G-17 水平，并計算胃蛋白酶原比值（pepsinogen ratio，PGR=PG I/PG II）［7］。

1.5 統計學分析采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析，計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，計數資料以例數和百分數表示，比較采用卡方檢驗，各指標對萎縮性胃炎診斷效果用靈敏度、特異性和ROC 曲線下面積（AUC）評價。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料按診斷標準及排除標準共納入CAG 患 者127 例，納入對照組CNAG 患者288 例，兩組性別、年齡差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡比較Tab.1 Comparison of the two general data

2.2 兩組患者Hp感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較兩組共415 例患者中，Hp感染患者254 例，總感染率為61.20%，其中CAG 組感染率明顯高于CNAG 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者血清PGI、PGII、PGR、G-17水平結果顯示，與CNAG 組相比，CAG 組的PGI、PGII、PGR 及G-17 水平均下降，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者Hp 感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.2 Comparison of Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 between the two groups ±s

表2 兩組患者Hp 感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.2 Comparison of Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 between the two groups ±s

分組CNAG 組CAG 組χ2/t 值P 值Hp（+）［例（%）］165（57.29）89（70.08）6.07 0.01 PGI（μg/L）131.74±23.27 74.12±15.44 25.53＜0.01 PGII（μg/L）18.52±4.08 13.61±3.55 11.74＜0.01 PGR 9.43±3.94 6.23±2.93 8.21＜0.01 G-17（pmol/L）23.63±9.67 21.26±9.19 2.34 0.02

2.3 不同病理特征與Hp感染的關系127 例CAG患者中根據Hp感染分為陽性組和陰性組，并根據慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生和上皮內瘤變不同病理特征分級。在Hp感染陽性組中，慢性炎癥反應以中度（++）為主，重度（+++）次之；Hp陰性組則以輕、中度炎癥為主；兩組之間比較差異有統計學意義（P＜0.05），即Hp感染陽性組慢性炎癥程度較Hp陰性組嚴重，慢性炎癥與Hp感染有關。Hp感染陽性組以中度萎縮為主，Hp陰性組則以輕度萎縮為主；兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），即Hp感染陽性組萎縮程度較Hp陰性組嚴重，胃黏膜萎縮與Hp感染有關。CAG 患者腸上皮化生、上皮內瘤變程度在Hp感染陽性組和陰性組中比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 不同部位萎縮性胃炎與Hp感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較將127 例CAG患者按萎縮部位分3 組：胃竇萎縮組65 例、胃體萎縮組44 例和全胃萎縮組18 例，3 組中以胃竇萎縮組的Hp感染率最高，胃體萎縮組最低，3 組Hp感染陽性率差異有統計學意義（P＜0.05）。胃竇萎縮組、胃體萎縮組、全胃萎縮組的血清PGI、PGII、PGR 及G-17 水平比較如下：PGI 在胃竇萎縮組、胃體萎縮組和全胃萎縮組中均降低，以胃體萎縮組降低最明顯，全胃萎縮組次之，兩兩之間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；PGII 在全胃萎縮組中下降明顯，胃竇萎縮組與全胃萎縮組、胃體萎縮組與全胃萎縮組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；PGR 以胃體萎縮組降低最明顯，胃竇萎縮組與胃體萎縮組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；G-17 在胃竇萎縮組中明顯下降，而在胃體萎縮組中升高顯著，兩兩之間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 CAG 患者中不同病理特征與Hp 感染的關系Tab.3 The relationship between different pathological features and Hp in CAG 例（%）

2.5 不同程度萎縮性胃炎與Hp感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較將127 例CAG 患者按萎縮程度分3 組：輕度64 例，中度49 例和重度14 例，3 組中以中度萎縮性胃炎組的Hp感染率最高，重度次之，3 組Hp感染陽性率差異有統計學意義（P＜0.05）。3組研究對象PGI、PGII、PGR及G-17指標比較，隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平逐漸降低，各指標的兩兩之間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），提示胃黏膜萎縮程度越重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平下降越明顯，見表5。

表4 不同部位萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.4 Atrophic gastritis in different parts was compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 ±s

表4 不同部位萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.4 Atrophic gastritis in different parts was compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 ±s

注：與胃竇萎縮組比較，aP ＜0.05；與胃體萎縮組比較，bP ＜0.05；與全胃萎縮組比較，cP ＜0.05

分組胃竇萎縮組胃體萎縮組全胃萎縮組F/χ2值P 值例數65 44 18 Hp（+）［例（%）］52（80.00）25（56.82）12（66.67）6.84 0.03 PGI（μg/L）91.13±16.82bc 54.14±12.47ac 61.56±11.44ab 89.98＜0.01 PGII（μg/L）14.19±6.14c 15.04±5.32c 8.03±3.07ab 11.00＜0.01 PGR 7.22±3.21b 4.94±2.48a 5.81±3.67 7.534＜0.01 G-17（pmol/L）14.90±8.74b 31.68±12.02ac 18.76±9.16b 37.21＜0.01

表5 不同程度萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.5 Different degrees of atrophic gastritis were compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17例（%）

2.6 血清PGI、PGII、PGR 及G-17 診斷萎縮性胃炎的診斷性能分析以CAG 組為病例組，CNAG 組為對照組分別繪制PGI、PGII、PGR、G-17 的ROC 曲線。AUC 越大，指標對疾病的診斷效能越高，PGI的AUC 值為0.981，具有更高的診斷性能。診斷萎縮性胃炎的PGI、PGII、PGR、G-17 的最佳臨界值分別為90.65 μg/L、13.56 μg/L、8.32 和16.98 pmol/L。PGI 診斷萎縮性胃炎的靈敏度最高，為97.57%；PGI 和G-17 診斷萎縮性胃炎的特異度最高，均為87.40%，見表6 及圖1。

2.7 血清PGI 診斷不同萎縮部位及不同萎縮程度的萎縮性胃炎的診斷性能分析在CAG 組中分別以不同萎縮部位及萎縮程度分組，繪制PGI 的ROC 曲線。在不同萎縮部位分組中，PGI 診斷胃竇、胃體及全胃萎縮性胃炎AUC 分別為：0.941（0.885 ～0.975）、0.867（0.795 ～0.921）、0.719（0.633～0.795）；在不同萎縮程度分組中，PGI 診斷輕度、中度及重度萎縮性胃炎AUC 分別為：0.830（0.754～0.891）、0.661（0.572 ～0.743）、0.953（0.900 ～0.982）。PGI 對胃竇萎縮性胃炎及重度萎縮性胃炎，具有更高的診斷性能（圖2）。

表6 血清PGI、PGII、PGR 及G-17 診斷萎縮性胃炎的AUC及最佳臨界值Tab.6 The AUC and the optimal critical value of PGI，PGII，PGR and G-17 in the diagnosis of atrophic gastritis

圖1 PGI、PGII、PGR 和G-17 診斷萎縮性胃炎的ROC 曲線Fig.1 ROC curves of diagnosis of atrophic gastritis of PGI，PGII，PGR and G-17

3 討論

Hp感染可通過多種途徑損傷胃黏膜，最終導致慢性萎縮性胃炎、胃癌的發生［8-10］。本研究以同期診斷為非萎縮性胃炎作為對照組與萎縮性胃炎患者比較，結果顯示，CAG 患者Hp感染的陽性率比CNAG 組高，Hp陽性患者存在慢性炎癥及萎縮程度較Hp陰性者嚴重，不同部位的萎縮性胃炎中，以胃竇萎縮組的Hp感染率最高。表明Hp感染可能促進慢性萎縮性胃炎的發生，Hp感染在CAG 向腸化、異型增生乃至胃惡性腫瘤進展和轉變的過程中，起到了推波助瀾作用［11-12］，是導致CAG 病情加重乃至惡化的主要因素之一。

血清PGI 由胃底（體）腺的主細胞和頸黏液細胞分泌，主要反映胃底黏膜的功能狀態，PGⅡ由賁門腺、胃竇幽門腺和十二指腸Brunner 腺分泌，反映全胃黏膜的分泌功能［7，13］。PG 在胃酸作用下活化成胃蛋白酶，若機體胃黏膜發生病變，則會導致胃黏膜細胞及腺體功能異常，PGⅠ和PGⅡ水平也隨之改變［14］。G-17 是由胃竇部及十二指腸近端黏膜中G 細胞分泌，可刺激鹽酸、胰液和膽汁分泌，主要受胃內pH 值、G 細胞數量和進食（如蛋白質）影響，是反映胃竇分泌功能的敏感指標［15］。本研究中，CAG 組血清PGI、PGII、PGR 及G-17 水平較CNAG 組均顯著下降，提示胃黏膜萎縮可影響血清PG 及G-17 水平。由于PG 及G-17 由胃黏膜不同部位分泌，導致不同部位及不同程度的胃黏膜萎縮對血清PG 及G-17 水平有不同的影響。本研究按不同部位及不同程度的胃黏膜萎縮分組，結果顯示：胃體萎縮組和全胃萎縮組的PGI、PGII、PGR 水平均低于胃竇萎縮組；胃竇萎縮組和全胃萎縮組G-17 水平低于胃體萎縮組，以胃竇萎縮組下降顯著；隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平下降越明顯。導致血清PG 及G-17 水平變化的原因分析：當胃體黏膜發生萎縮時，主細胞數量減少或消失，由胃體分泌的PGI 減少，而PGII來源比較廣，受胃體黏膜萎縮影響較小，PGII 水平稍下降或不變，導致PGR 下降。因此PGI 及PGR在胃體萎縮時下降明顯，PGII在胃竇萎縮或胃體萎縮時輕度下降，而PGI、PGII、PGR 在全胃萎縮中的水平，則取決于胃竇和胃體萎縮所占的比重［16］。隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII 分泌均受影響，導致PGI、PGII及PGR水平均下降，其下降程度與胃黏膜萎縮程度呈正相關。血清G-17 主要由胃竇的G細胞產生，其產生也受胃酸分泌的調節，當胃竇萎縮時，G 細胞數量明顯減少，因此分泌的G-17 水平明顯降低［17］。當胃體萎縮時，由于PGI及PGR下降，胃酸分泌減少，而G 細胞數量不減少，導致G-17 水平出現反饋性升高。隨著胃黏膜的萎縮程度加重，G 細胞數量逐漸減少，G-17 水平逐漸下降［15，18］。在CAG 組中以不同萎縮部位及不同萎縮程度ROC 曲線中顯示，PGI 對胃竇萎縮性胃炎及重度萎縮性胃炎，具有更高的診斷性能，故聯合PG、PGR 及G-17檢測有助于判斷胃萎縮部位及其嚴重程度［13］。

圖2 PGI 診斷不同萎縮部位及不同萎縮程度的萎縮性胃炎的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of PGI in the diagnosis of atrophic gastritis with different atrophic sites and degrees

所納入病例診斷萎縮性胃炎的PGI、PGII、PGR、G-17 的最佳臨界值分別為90.65、13.56 μg/L、8.32、16.98 pmol/L。單一指標中以PGI 對診斷萎縮性胃炎價值較高。不同研究報道的臨界值差異較大，這可能與選取病例中萎縮性胃炎的萎縮部位、程度以及Hp感染等不完全相同導致胃腺體損害及喪失程度不同有關［19］，也可能與各地生活習慣及飲食結構差異導致不同人群血清PG 及胃泌素差異有關［20］。

綜上所述，聯合檢測PG、G-17 及Hp能提高萎縮性胃炎的診斷性能，可作為胃鏡檢查前的第一線萎縮性胃炎普查方式，或通過此方法加強慢性萎縮性胃炎胃鏡的隨訪，有助于對胃黏膜萎縮程度風險分層和早期診斷，從而為胃癌的早期防治提供依據。