“安子復孕方”聯合地屈孕酮片治療腎虛型不明原因復發性流產30例臨床研究

孫鳳丹 宋清霞

（南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，江蘇蘇州215000）

妊娠20周前與同一伴侶連續發生兩次或兩次以上的自然流產，稱為復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，發 生率為1%～5%[2]。復發性流產病因復雜，涉及遺傳、內分泌、解剖和感染等諸多因素[3]，但仍有40%～50%甚至更多的患者無法明確病因被稱為原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[4-5]，使患者身心健康受到威脅，產生憂郁、焦慮不安、消極悲觀等心理問題，嚴重影響了女性的正常生活和工作[6]。現階段對不明原因的復發性流產的治療仍然處于摸索探討階段，西醫治療缺乏更好的方案。隨著中醫藥相關研究的深入[7-9]，近年來，本項目組在西醫常規療法基礎上，運用自擬安子復孕方治療URSA患者30例，取得顯著療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究方案經蘇州市中醫醫院倫理委員會批準（批號：2017倫研批010），并跟蹤全過程。所有病例均選自2017年3月至2018年10月期間就診于我院婦科門診被診斷為URSA腎虛型患者，共60例，隨機分為2組。治療組30例：平均年齡（30.95±4.49）歲；平均流產次數（3.83±1.11）次。對照組30例：平均年齡（30.35±4.68）歲；平均流產次數（3.03±1.12）次。2組患者一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考《復發性流產診治的專家共識》[10]中URSA標準制定。中醫證候診斷標準參考《中醫婦科學》[11]126中腎虛證標準制定。主癥：屢孕屢墮，腰膝酸軟，月經后期或稀發，眩暈耳鳴，夜尿頻多，舌質淡、苔薄白，脈沉細或細滑。

1.3 納入標準 （1）符合上述西醫診斷標準及中醫證候診斷標準；（2）B超或宮腔鏡提示生殖器官無畸形；（3）夫妻雙方染色體均正常；（4）生殖道分泌物支原體及衣原體培養均陰性；（5）性激素、甲狀腺功能、血糖無異常；（6）抗子宮內膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體及封閉抗體等免疫指標陰性；（7）男方精液常規正常；（8）患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）雙方遺傳因素及ABO血型不合；（2）近3個月使用激素類藥物的患者；（3）在本次治療前接受過免疫治療的患者；（4）不能積極配合本次治療的患者。

1.5 剔除標準 （1）未用藥而中止的受試者；（2）違反方案合并用藥者；（3）無任何評價資料者。

2 治療方法

囑所有進入備孕階段的患者自測基礎體溫（BBT），于體溫持續上升后約19 d查尿妊娠試驗，結果陽性者予查性激素以確診妊娠。2組患者均于妊娠6周開始加用地屈孕酮，所有藥物服用至12周末后轉至產科進行隨訪。

2.1 對照組 孕前給予阿司匹林腸溶片（煙臺只楚藥業公司生產，國藥準字H37023155，25 mg/片）口服，每次1片，每日2次，孕后繼續給予阿司匹林腸溶片原方案。至妊娠6周確認宮內妊娠后聯合地屈孕酮片（雅培公司生產，批準文號：注冊證號H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

2.2 治療組 孕前給予安子復孕方口服。基本方組成：熟地黃15 g，丹參10 g，山藥15 g，山萸肉15 g，紫河車10 g，炒白芍10 g，醋鱉甲15 g，當歸10 g，菟絲子10 g，郁金10 g。加味法：心腎不寧加蓮子心5 g、鉤藤10 g等；夾痰瘀加蒼術10 g、香附6 g、姜半夏6 g等。每日1劑（經期停服），分早晚2次服用，孕后繼續給予安子復孕方。至妊娠6周確認宮內妊娠后聯合地屈孕酮片（雅培公司生產，批準文號：注冊證號H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 血清人類絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）、孕酮（P）水平 分別于BBT上升后19 d、妊娠6周及妊娠10周時觀察2組患者的血清β-HCG、P變化。

3.1.2 血NK細胞CD56、CD16水平 采用流式細胞儀檢測分析2組患者治療前后外周血NK細胞CD56、CD16的表達情況。

3.1.3 B超檢測情況 2組分別于妊娠42 d行婦科經腹B超檢查，以B超發現胚芽及胎心則確認為臨床妊娠，若>56 d未見胚芽及胎心則視為失敗。隨后每隔2周復查B超至胎兒情況穩定，轉產科隨訪至胎兒出生。

3.1.4 中醫證候積分 參照《中醫婦科學》[11]126中腎虛證候診斷條目進行證候量化評分：（1）屢孕屢墮，或每次如期而墮；（2）孕后小腹墜脹疼痛或陰道流血；（3）頭暈耳鳴；（4）目眶黯黑；（5）乏力、腰膝酸軟；（6）精神萎靡；（7）月經量少或色淡；（8）大便質軟不成形；（9）夜尿頻多；（10）舌淡、苔白；（11）脈沉弱。以上證候每項記1分。

3.2 中醫證候療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]中有關腎虛證候療效判定標準。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或者基本消失，中醫證候積分值減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫證候積分值減少<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤中醫證候積分值減少<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉，甚至加重，中醫證候積分值減少<30%。

3.3 統計學方法 本研究所有數據均采用SPSS 22.0軟件包進行分析，計量資料數據以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 2組血β-HCG及P情況比較 BBT上升19 d同時間點2組血β-HCG與P比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。妊娠6周同時間點2組血β-HCG比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療組與對照組同時間點P比較，差異有統計學意義（P<0.05）。妊娠10周同時間點2組血β-HCG及P比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組血β-HCG及P情況比較（±s）

表1 治療組與對照組血β-HCG及P情況比較（±s）

注：與對照組比較，▲P>0.05，*P<0.05。

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3.4.2 2組血NK細胞CD56、CD16表達情況比較 2組血NK細胞CD16的表達均較治療前顯著降低（P<0.05），但2組之間比較無統計學差異（P>0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組治療前后血NK細胞CD56、CD16表達比較（x-±s） 單位：%

3.4.3 2組治療前后中醫證候積分比較 2組中醫證候積分均較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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3.4.4 2組中醫證候療效比較 見表4。

表4 治療組與對照組中醫證候療效比較 單位：例

4 討論

RSA屬于中醫學“滑胎”“數墮胎”“屢孕屢墮”“胎動不安”范疇[13]，本病的基本病因病機屬腎虛，胞脈者系于腎，腎氣虛則沖任不固，胎失所系。國醫大師夏桂成教授指出，心-腎-子宮軸功能失常是流產病機的關鍵[14]，若心腎失交，水火不濟，胞宮不能正常藏泄，胞脈胞絡失去制約，則易發生胎漏、胎動不安，甚至滑胎。

中醫學注重“治未病”和“辨證論治”，對于RSA患者，分為孕前調理（即預培其損）和孕后保胎治療，療效肯定。滑胎之治療同于胎漏、胎動不安，但有兩點必須指出：第一，強調心腎脾胃的治療，尤需重視補腎固胎，腎之固必須要心腎相濟。第二，防重于治，即在滑胎之前服用補腎安胎藥以防范之。復發性流產的最終治療結局是患者能夠成功妊娠且活產，而目前西醫治療復發性流產的治療原則主要是對癥支持治療，因此存在一定局限性。通過以往治療經驗以及相關研究[15]，我們認為補腎中藥防治復發性流產的機理主要與改善卵泡質量與黃體功能，改善子宮內膜容受性（如子宮內膜厚度，降低內膜螺旋動脈血流指數），改善妊娠免疫調節等有關。本研究依據夏老有關滑胎理論，以前期臨床療效為基礎，總結出中藥復方“安子復孕方”治療URSA。方中熟地黃、山萸肉、鱉甲、紫河車補腎益精，菟絲子、山藥平補腎陽，郁金解郁寧心，丹參、當歸、白芍養血安胎。諸藥合用，共奏補腎寧心之效，用以干預不明原因復發性流產患者，利用中藥的雙向調節機制，改善此潛伏期存在的不明因素及胚胎質量，從而增加妊娠成功率及活產率。

本研究結果表明，妊娠6周時治療組僅P水平高于對照組（P<0.05），而β-HCG 2組比較無統計學差異（P>0.05）。妊娠10周治療組血清β-HCG及P水平明顯高于對照組（P<0.05）；治療組與對照組均較治療前顯著降低中醫證候積分（P<0.05），且治療組明顯低于對照組（P<0.05）；2組患者的臨床總有效率分別為86.67%、63.33%，治療組的中醫證候療效顯著優于對照組（P<0.05）。結果提示中藥復方“安子復孕方”能為受孕安胎提供良好的先決條件，推測其與阿司匹林均能使URSA患者獲益，其機制可能是與降低CD16水平從而抑制NK細胞的殺傷活性相關，且更安全可靠，驗證了“預培其損”方能更好地受孕安胎，使得胎元更加穩固；孕后安子復孕方聯合地屈孕酮片對于治療腎虛型不明原因復發性流產的患者具有較好的臨床療效，在調節機體妊娠激素水平以及改善中醫臨床癥狀方面有一定優勢。下一步我們將從安子復孕方調節復發性流產患者的凝血指標，改善子宮動脈阻力及胎盤血流灌注等方面進行觀察，深入探索治療本病的作用機理，以期為臨床應用提供更為全面可靠的依據。