血清異常凝血酶原和甲胎蛋白檢測在原發性肝癌診斷中的應用比較

宋麗，侯遠沛

（徐州市傳染病醫院檢驗科，江蘇 徐州 221004）

我國是個肝炎大國，乙型肝炎與丙型肝炎感染者眾多，乙型與丙型肝炎病毒的長期感染是導致原發性肝癌的主要原因。 肝癌患者早期影像學檢查不易被發現，本院以往的肝腫瘤標志物檢測主要包括 AFP，CEA，CA199 以及 Fe 蛋白四項，研究表明這四項聯合檢測對肝癌診斷的敏感性和特異性較高[1]，隨著研究的不斷深入，本院引進一項目前國內較為新型的肝癌標志物血清異常凝血酶原（PIVKA -Ⅱ）檢測。 PIVKA-II 與AFP 對肝癌均有較高的診斷陽性率和敏感度，兩者聯合檢測，可明顯提高早期肝癌的檢出率[2]。經過一年的檢測，積累了一些數據，現將這些檢測數據做一總結，與AFP 作比較，評價這一新型腫瘤標志物在原發性肝癌診斷中的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 標本來源 選取本院 2017 年 8 月-2018 年 8月門診和病房收治的患者393 例血清標本， 其中原發性肝癌患者54 例，肝硬化患者112 例，病毒性肝炎患者195 例，淋巴結核患者32 例，男性281人，女性 112 人，平均年齡 50.78±12.92。 原發性肝癌患者經臨床、B 超及 MRI 檢查診斷，部分病例經術后病理診斷，符合和《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[3]。

1.2 標本采集 抽取患者血樣3ml 于分離膠試管離心備用。

1.3 試劑和儀器 PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測試劑來源于富士瑞必歐株式會社，采用化學發光酶免疫檢測法；儀器為全自動免疫分析儀，型號為LUMIPUL SE G1200。

1.4 檢測方法 采用化學發光酶免疫檢測法，嚴格按試劑盒的操作說明書和SOP 文件操作，每次兩種試劑的質控品與樣本同時檢測， 防止出現測量誤差。

1.5 統計學處理 應用PEMS 3.1 醫學統計軟件進行統計分析，經方差分析發現方差不齊，為偏態分布資料，采用中位數(四分位數)描述不同組間PIVKA-Ⅱ和 AFP 的表達水平， 組間的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，率的比較采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測結果 經統計學處理發現原發性肝癌患者無論是PIVKA-Ⅱ水平還是AFP 水平均顯著高于其它三組（PIVKA-Ⅱ：U 值分別為 5.56、5.90、4.86；AFP：U值分別為 2.98、3.35、6.16，P 均＜0.01），PIVKA-Ⅱ水平在肝硬化與病毒性肝炎、淋巴結核以及病毒性肝炎與淋巴結核組間相互比較，差異無統計學意義（U 值分別為 0.39、1.34、1.85，P 均＞0.05）；AFP 水平在肝硬化與病毒性肝炎之間比較差異無統計學意義（U=0.17，P＞0.05），肝硬化、病毒性肝炎與淋巴結核相比差異顯著（U=3.73，3.65，P 均＜0.01），見表1。

表1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測結果[中位數（四分位數）]

2.2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在診斷原發性肝癌中的應用比較 PIVKA-Ⅱ和AFP 對原發性肝癌的診斷敏感性相同；PIVKA-Ⅱ的診斷特異性、 陽性預測值、診斷效率顯著高于 AFP （χ2=32.25，14.30，27.35，P=0.00），陰性預測值比較差異無統計學意義(χ2=0.14，P=0.71)，見表2。

表2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在診斷原發性肝癌中的應用比較

2.3 診斷原發性肝癌 PIVKA-Ⅱ和AFP 聯合檢測診斷敏感性為 89.32%，與 PIVKA-Ⅱ、AFP 相比，診斷敏感性有顯著性差異(χ2=5.16，P=0.02)；診斷特異性為94.05%，與PIVKA-Ⅱ相比，差異無統計學意義(χ2=0.19，P=0.66)，與 AFP 相比差異有統計學意義(χ2=38.41，P=0.00)。

3 討論

原發性肝癌是全世界最常見的腹部癌癥之一，是第五大癌癥，癌癥死亡人數排名3 位[4]。 肝臟穿刺活檢作為肝癌確診的金標準，在診斷精準度上有著絕對的優勢，由于存在一定的創傷和引起癌變組織擴散的風險，患者依從性差，愿意進行肝活檢的患者較少。 目前臨床對肝癌的診斷主要依賴影像學以及一些腫瘤標志物的檢測，但在肝癌診斷中影像學顯影下出現肉眼可分辨的病灶時病情已達中晚期居多，不利于患者的早期診治。 結合相關腫瘤標志物檢測是當前臨床用于提高肝癌診療水平，達到早期診斷、判斷病情進展和預后的重要手段。 臨床上用于診斷肝癌的腫瘤標志物最常見的是甲胎蛋白， 研究表明在肝癌患者中 AFP 檢測的靈敏度和特異性分別在 39%～64%、76%～91%之間，其敏感度和特異度均不高，甚至有的肝癌患者呈陰性[5，6]。尋找一種靈敏度和特異度更高的肝癌腫瘤標志物對于提高肝癌的診療水平具有重要意義。1984 年Liebman 等[7]首次報道約90%肝細胞癌患者血清中異常凝血酶原升高。 相關研究認為，PIVKA-Ⅱ產生機制可能與患者肝臟維生素K 缺乏導致的代謝異常，使得存在于凝血酶原氨基末端附近的GIa 區的10 個谷氨酸羧化作用不完全而形成的無凝血活性的異常凝血酶原[8，9]。 PIVKA-Ⅱ和AFP 在原發性肝癌中均有不同程度的升高，均可以作為原發性肝癌的診斷指標，PIVKA-Ⅱ在用于原發性肝癌的診斷時，要排除阻塞性黃疸和肝內膽汁淤積引起的長期維生素K 缺乏患者以及服用某些藥物(如華法林或廣譜 抗生素)的患者，據報道這些影響因素會造成PIVKA-Ⅱ的升高[10]。

PIVKA-Ⅱ和AFP 用于診斷原發性肝癌時敏感性相同，PIVKA-Ⅱ診斷特異性和診斷效率優于AFP，112 例肝硬化患者中PIVKA-Ⅱ升高的有 9例，AFP 升高的有30 例， 二者相比差異顯著 （χ2=13.69，P=0.00），195 例病毒性肝炎患者 PIVKA-Ⅱ升高的有14 例，AFP 升高的有45 例，二者相比差異顯著（χ2=19.19，P=0.00），檢測中發現，肝硬化、急性乙型肝炎患者以及乙、丙型肝炎與戊型肝炎混合感染時，AFP 均會有不同程度的升高， 導致了AFP的檢測特異性顯著低于PIVKA-Ⅱ。

研究發現，有5 例原發性肝癌患者手術后在我院做恢復治療，連續兩次的檢測結果表明PIVKA-Ⅱ和AFP 均有不同程度的下降，PIVKA-Ⅱ的下降幅度高于AFP； 對于4 例失去手術機會的原發性肝癌患者這兩項檢測結果不斷上升，說明PIVKA-Ⅱ和AFP 的連續檢測可用于原發性肝癌患者的療效觀察和病情監測。

在本院治療的54 例原發性肝癌患者大多為中晚期患者，PIVKA-Ⅱ和AFP 聯合檢測對提高診斷敏感性明顯高于PIVKA-Ⅱ和AFP 單獨檢測，聯合檢測的特異性也顯著高于AFP 單獨檢測。 兩者聯合檢測的意義優于單項檢測。

綜上所述，由于PIVKA-Ⅱ和AFP 的來源途徑不同，升高的機理不同，在大部分原發性肝癌患者中表現為一種或兩種指標的升高，且血清PIVKA-Ⅱ診斷原發性肝癌的價值高于AFP，二者聯合使用時，對原發性肝癌的診斷價值最高[11]。開展這兩種項目的聯合檢測有利于原發性肝癌患者的病情診斷和療效觀測。