正常甲狀腺激素水平和2型糖尿病腎病關系的Meta分析

常曉楠 趙 楠 湯旭磊

糖尿病的發(fā)生率在全球范圍內逐年增加，已成為人類最大的健康威脅之一[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)作為糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一，被認為是導致終末期腎病的主要原因[2]。通過嚴格控制血糖、血壓等危險因素已不能完全阻止DN的進展[3]。因此，有必要進一步明確DN的危險因素以期指導臨床防治工作。臨床研究表明，甲狀腺功能障礙與糖尿病腎病的發(fā)生有關，是DN的獨立危險因素[4]。然而，在甲狀腺功能正常的2型糖尿病人群中，甲狀腺激素的水平與糖尿病腎病的關系尚不清楚，且鮮少有循證醫(yī)學文獻報道。因此，本研究擬對有關正常甲狀腺激素水平與2型糖尿病腎病之間關系的研究文獻進行系統(tǒng)評價，旨在為DN的臨床監(jiān)測和防治提供循證證據(jù)。

資料與方法

1.文獻檢索策略:計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，搜集建庫以來至2020年5月6日國內外公開發(fā)表的有關正常甲狀腺激素水平與DN之間關系的研究文獻，同時手工檢索相關文獻的參考文獻。中文檢索詞包括糖尿病腎病、甲狀腺激素、促甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素等；英文檢索詞包括：diabetic kidney disease,diabetic nephropathy,thyroid hormone,thyrotropin,thyroid stimulating hormone,thyroxine,triiodothyronine等。

2.納入標準：①研究類型為采用基于醫(yī)院或人群設計的病例對照研究或橫斷面研究；②研究對象符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷標準[5]；DN符合美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議(NKF-K/DOQI)指南或中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)的《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中推薦的診斷標準[6,7]；③患者的甲狀腺激素水平在本單位或者本地區(qū)特異的血清甲狀腺功能指標參考范圍內；④研究文獻提供可供進行Meta分析的原始數(shù)據(jù)，包括樣本量、血清甲狀腺激素水平的均數(shù)和標準差。

3.排除標準：①重復文獻；②非中英文文獻；③研究數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)缺失；④案例報告、信函、評論、社論或專家意見等；⑤尿路感染、血尿(包括月經期)和非糖尿病腎病；⑥合并影響代謝功能的慢性疾病，包括下丘腦疾病、腎上腺疾病、甲狀腺病史或者任何服用干擾甲狀腺激素代謝的藥物；⑦研究對象為妊娠期或哺乳期女性。

4.文獻篩選、資料提取與納入研究的質量評價:由2位研究者按照預先規(guī)定的納入排除標準進行文獻篩選、信息提取并交叉核對，若遇分歧，互相討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。通過閱讀題目和摘要進行文獻初篩，排除不相關的文獻后獲取全文，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的內容主要包括：題目、國家、研究作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、血清FT4、FT3及TSH水平等。納入研究均為橫斷面研究，故采用AHRQ量表進行質量評價。評價的標準包括11個條目，評價結果判定為“是”得1分，為“否”或“不清楚”得0分，0～3分為低質量文獻，4～7分為中等質量文獻，8～11分為高質量文獻。

5.統(tǒng)計學方法：采用RevMan 5.3統(tǒng)計學軟件進行Meta分析。本研究提取的數(shù)據(jù)均為計量資料，故采用標準加權均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應指標，各效應量均給出點估計值及95%可信區(qū)間(95% CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若I2≤50%，P>0.1時表示各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；若I2>50%，P<0.1時則認為各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果:初檢共獲得相關文獻2501篇，經逐層篩選，最終納入了5篇文獻[8～12]。其中中文文獻2篇，英文文獻3篇。文獻篩選流程及結果詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入研究的基本特征與質量評價:研究共包括2809例2型糖尿病患者，其中男性1732例(61.7%)，女性1077例(38.3%)，合并DN者為996例(35.5%)。納入研究均為基于醫(yī)院人群進行的橫斷面研究，質量評價結果顯示，中等質量文獻4篇[8,9,11,12]，高等質量文獻1篇[10]。大多數(shù)研究未報道患者的應答率及數(shù)據(jù)收集的完整性，未解釋排除分析任何患者的理由，未描述丟失數(shù)據(jù)如何處理。因此，本研究納入文獻總體質量和證據(jù)強度為中等。納入研究的基本特征及質量評價結果詳見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價結果

3.Meta分析結果：(1)FT3水平與DN：共納入5個研究，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.000，I2=95%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，DN組患者的FT3水平明顯降低(SMD=-0.67，95% CI: -1.07～-0.27，P=0.001)，差異有統(tǒng)計學意義(圖2)[8～12]。(2)FT4水平與DN:共納入4個研究，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，DN組患者的FT4水平降低(SMD=-0.11，95% CI: -0.19～-0.03，P=0.008)，差異有統(tǒng)計學意義(圖3)[8～11]。(3)TSH水平與DN：共納入4個研究，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，DN組患者的TSH水平升高(SMD=0.12，95% CI: 0.04～0.21，P=0.003)，差異有統(tǒng)計學意義(圖4)[8～11]。

圖2 FT3與DN關系的Meta分析森林圖

圖3 FT4與DN關系的Meta分析森林圖

圖4 TSH與DN關系的Meta分析森林圖

4.敏感性分析：FT3與DN關系的Meta分析中共納入5篇文獻，I2為95%，為評估異質性來源，筆者進行了敏感度分析，逐一剔除每一項納入研究后再進行數(shù)據(jù)合并。結果發(fā)現(xiàn)李勇飛等[12]的研究是引起異質性的主要原因，將其排除在外后I2變?yōu)?，同時，Meta分析結果與排除前一致(SMD=-0.35，95% CI:-0.43～-0.27，P=0.000，表2)。

表2 FT3水平與糖尿病腎病Meta分析的敏感度分析

討 論

甲狀腺激素在腎臟的生長發(fā)育和生理過程中起著重要的作用。目前研究者對甲狀腺功能障礙與腎臟疾病之間的關系及可能的機制進行了較為詳細的研究，結果顯示，甲狀腺功能亢進時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，腎血流量和腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)增加[13]。再者，臨床和亞臨床甲狀腺功能減退可通過降低GFR導致腎功能不全，也可引發(fā)血流動力學的改變以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的紊亂從而間接影響腎功能[14，15]。此外，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素的替代治療可以延緩亞臨床甲狀腺功能減退患者腎功能的損害[16]。近年來關于甲狀腺激素水平和腎臟疾病的關系已經延伸到正常甲狀腺功能的領域，韓國一項大型的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在正常甲狀腺功能的人群中，F(xiàn)T3水平低及TSH水平高與慢性腎臟疾病的發(fā)生率增加有關，一項對中國3346名年齡>40歲的成年人進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內血清FT3水平較低與中國中老年人群中微量白蛋白尿的高發(fā)生率有關[17,18]。

先前關于正常甲狀腺激素與慢性腎臟疾病之間關系的研究多集中在非糖尿病患者中，在2型糖尿病患者中，正常范圍內甲狀腺激素水平的變化和DN之間是否存在相關性仍不明確，因此筆者進行了此項Meta分析，結果表明與無DN的2型糖尿病患者比較，DN患者的FT3、FT4水平降低，TSH水平升高。可能的原因有以下幾點：(1)Ortega等[19]在調整性別、年齡、空腹血糖等混雜因素后發(fā)現(xiàn)血清FT3水平與甲狀腺功能正常人群的胰島素分泌呈正相關。Bo等[20]對2型糖尿病患者進行的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)較高的胰島素水平與2型糖尿病患者中DN患病率的降低有關。因此，F(xiàn)T3水平降低可能通過影響胰島素分泌間接導致DN。(2)挪威一項針對無甲狀腺疾病病史的14353名受試者進行的11年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在正常參考范圍內TSH水平較高與未來高血壓以及高脂血癥的發(fā)生有關，而高血壓和高脂血癥被認為是DN發(fā)生、進展的主要危險因素[21]。(3)Volzke等[22]對血清TSH水平在0.25～2.12mU/L范圍內的1364名成年人進行的研究顯示，TSH水平較高者更容易發(fā)生血流介導的內皮舒張功能下降。Mahmut等[23]發(fā)現(xiàn)中晚期慢性腎病患者的血清FT3水平與血流介導的內皮舒張功能呈正相關(r=0.38,P=0.000)。實驗研究進一步探索發(fā)現(xiàn)低水平T3通過引起血管平滑肌細胞松弛而影響內皮功能[24]。血管內皮功能障礙作為糖尿病微血管病變發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，可能是溝通正常甲狀腺激素水平變化與DN之間關系的橋梁[25]。(4)氧化應激是DN發(fā)生演變過程中的重要機制[26]。Lin等[27]對2型糖尿病小鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)T3可以通過提高糖尿病小鼠腎臟磷脂酰肌醇3激酶的活性并減少轉化生長因子β1的表達來減少尿白蛋白排泄、改善腎臟結構損傷。Shang等[28]研究發(fā)現(xiàn)二碘甲狀腺原氨酸(T3脫碘后的產物)可以通過抑制核因子κβ和應激活化蛋白激酶的活性來保護細胞免受糖尿病腎損傷的危害。因此，F(xiàn)T3水平降低可以通過氧化應激機制介導DN的發(fā)生。

值得注意的是，有研究表明擁有高水平TSH和(或)低水平FT3的DN患者存在更嚴重的蛋白尿，腎功能不全和腎小球病變[29]。與此同時，DN也可以導致甲狀腺激素代謝紊亂[30]。DN患者的尿蛋白丟失增多,加之低蛋白飲食,引起低蛋白血癥。甲狀腺素結合前白蛋白(TBPA)和甲狀腺素結合球蛋白(TBG)的合成減少，導致血清FT3、FT4水平下降[31]。由于筆者納入的研究均為橫斷面研究，無法明確甲狀腺激素水平與糖尿病腎病的因果關系，兩者之間的因果關系仍有賴于高質量的前瞻性研究加以證實。

敏感度分析發(fā)現(xiàn)李勇飛等[12]的研究是納入研究間異質性的主要來源，分析可能的原因是：①此研究采用GFR<90ml/(min·1.73m2)為節(jié)點將患者分為DN組和非DN組，這與其他納入研究多使用GFR<60ml/(min·1.73m2)、ACR≥30mg/g或尿白蛋白排泄率(UAER)≥30mg/24h診斷DN有所不同；②研究共納入215例2型糖尿病患者，其中僅96例DN患者，研究樣本量較小且病例組研究對象數(shù)量過少也可能是引起異質性的原因。

本研究旨在對正常甲狀腺激素水平與2型糖尿病腎病關系進行系統(tǒng)評價，結果顯示，現(xiàn)有中等質量的證據(jù)表明，DN患者的FT3、FT4水平降低，TSH水平升高，為今后DN的監(jiān)測、防護提供有力的循證依據(jù)。同時本研究也存在一些局限性：①本研究的檢索雖不限地區(qū)，但納入研究的實施地區(qū)均為中國，存在偏倚；②納入的研究較少，且都為中英文文章，一些未發(fā)表或以其他語言報道的符合條件的研究很可能被遺漏。