血尿酸與2型糖尿病患者骨質疏松關系的Meta分析

李 秒 王乾沙 鐘清玲

糖尿病以血糖、蛋白質、水等物質的代謝紊亂為主要特征，生活水平的提高以及不良的生活習慣，均使患病人數逐步上升，預計到2035年發生率將高達10%，由于病程持久，嚴重影響了患者的身體健康[1]。骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是老年人的常見疾病，因打破了骨吸收的平衡狀態，減少了骨量并破壞了骨微細結構[2]。由于糖尿病患者常伴隨微血管和宏觀血管并發癥，可能會出現各種肌肉骨骼疾病，如骨質疏松、骨質減少、糖尿病足綜合征等，增加了骨折的風險[3]。研究發現，在糖尿病人群中有一半以上的人存在骨密度下降，而約有1/3的患者可確診為骨質疏松[4]。而目前導致2型糖尿病(T2DM)患者易患骨質疏松癥的因素尚不清楚。一般認為在糖尿病存在的情況下，骨骼可能會受到肥胖、腎功能不全、微血管病變和炎癥等因素的影響[5]。尿酸作為嘌呤代謝的最終產物，有研究顯示血尿酸水平是導致T2DM患者患骨質疏松的一個重要原因[6，7]。

縱觀以往的各項研究發現，從循證醫學角度分析血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的研究較少，因此，本研究旨在對國內外公開發表的有關血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的研究文獻進行Meta分析，綜合評價兩者的相關關系，以期為預防及治療T2DM患者的骨代謝異常提供參考依據。

資料與方法

1.文獻檢索策略：提煉出中文檢索詞“血尿酸”“2型糖尿病”“骨質疏松”或“骨密度”，在中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方和維普數據庫進行檢索；以英文檢索詞“Serum uric acid”或“SUA”“diabetes”“osteoporosis”或“bone mineral density”作為主題詞組合檢索Embase、Cochrane和Pubmed外文數據庫，收集自建庫以來至2019年7月國內外公開發表的有關血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的研究文獻，檢索語種限制為中文或英文。

2.文獻納入與排除標準：納入標準：①研究類型為血尿酸與2型糖尿病患者骨質疏松關系的病例對照研究，其中2型糖尿病合并OP組為病例組，而2型糖尿病不伴OP為對照組；②病例來源于醫院；③有明確的T2DM診斷標準；④OP診斷標準：根據骨密度測量的T值制定，T值<-2.5SD即達到骨質疏松的標準；⑤樣本量、血尿酸的均數和標準差等數據可直接提取或計算得出。排除標準：①研究類型不符和設定，如綜述、案例報告；②重復發表的文獻；③血尿酸等觀察指標相關數據不全的文獻；④尿酸和骨代謝受到人為干預的文獻。

3.數據提取與文獻質量評價：首先由研究人員將從各數據庫檢索到的文獻導入到EndNote X9初篩，經層層篩選后，仔細閱讀最終納入文獻的全文并提取數據。提取的資料信息應包括文獻主要作者、發表年限、T2DM患者OP組和T2DM患者非OP組的樣本量、年齡、糖尿病病程、血尿酸的測量值。應用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表從病例組和對照組的選擇(selection)、可比性(comparability)、接觸暴露評估方法(exposure)3方面對納入的文獻作質量評估，滿分9分，高于5分為高質量文獻，可以被納入Meta分析。文獻篩選和質量評價均由兩人共同完成，以減少文獻查找和篩選偏倚，如遇觀點不一致則需雙方共同探討或由第3方進行協商。數據錄入也由兩人核對輸入，以減少出錯。

4.統計學方法：采用Stata 14.0統計學軟件中的Meta分析板塊進行數據的計算和分析。以I2值的大小作為判斷研究間異質性的重要標準，以25%和75%為劃分點，25%以下為低異質性；75%以上為高異質性。低異質性(I2≤50%，P>0.05)適用于固定效應模型；而高異質性(I2>50%，P≤0.05)采用隨機效應模型結果最準確。通過繪制森林圖，計算得出合并效應指標加權均數差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI。發表偏倚可通過漏斗圖和Begg′s秩檢驗檢測評估，若漏斗圖對稱，Begg′s秩檢驗P>0.10，表明沒有發表偏倚，反之則認為存在發表偏倚，如果存在發表偏倚則應進行敏感度分析或計算安全系數。

結 果

1.檢索結果：文獻的篩選步驟及流程見圖1。本研究共檢索相關文獻302篇，根據納入和排除標準閱讀全文后最終納入11篇文獻，全部為中文文獻[8～18]。

圖1 文獻檢索流程圖

2.文獻的基本信息：共納入1939例研究對象，其中T2DM患者OP組903例，T2DM患者非OP組1036例，詳見表1。

3.文獻質量評價：納入的11篇文獻中有4篇NOS質量評價總分為6分，2篇為7分，5篇為8分，文獻質量總體較高，詳見表2。

4.Meta分析結果：對納入的11篇文獻進行分析，異質性檢驗結果提示存在較高異質性(χ2=46.54，P<0.05，I2=78.5%)，故采用隨機效應模型進行合并計算分析，結果顯示，T2DM患者骨質疏松組的血尿酸水平低于T2DM非骨質疏松組，差異有統計學意義(WMD=-22.70，95%CI:-41.67～-3.73，P<0.05)，詳見圖2。

5.發表偏倚：漏斗圖結合Begg′s秩檢驗(P=0.640)進行發表偏倚檢測，各研究大致都落在可信區間內，且呈對稱分布，未發現顯著發表偏倚，結果可信，詳見圖3、圖4。

表1 納入研究的基本信息

表2 NOS量表的方法學質量評價

圖2 血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的森林圖

圖3 血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的漏斗圖

圖4 文獻發表偏倚Begg圖

討 論

目前有關血尿酸與骨質疏松的研究較多，但有關血尿酸與T2DM患者骨質疏松關系的研究相對較少，且存在爭議。本次Meta分析通過綜合比較兩組的血尿酸值，發現T2DM患者骨質疏松組的血尿酸水平低于T2DM非骨質疏松組，由此表明血尿酸與T2DM患者骨質疏松之間有一定的相關性。

目前大多數研究都得出了此結論，但也有一部分人并不認同。王喆[19]測量了263例T2DM患者的骨密度和血尿酸水平，發現T2DM患者的骨密度與血尿酸水平呈正相關。趙娜等[20]的研究表明T2DM男性患者骨量正常組的血尿酸水平顯著低于T2DM骨質疏松組患者(P<0.01),主要是因為過高的UA水平會進一步加重糖尿病病情，進而使2型糖尿病患者的骨流失速度加快。但有研究者則認為血尿酸與骨質疏松無明顯相關性，骨質疏松與血糖、胰島素、BMI等因素有關[21]。

關于T2DM患者中血尿酸導致骨質疏松的可能原因如下：①血尿酸所具備的氧化應激特性在骨代謝過程中發揮重要作用，氧化應激因素是導致骨丟失的重要原因,當氧化應激水平增加或抗氧化應激水平下降時均使成骨細胞活性降低，從而導致骨量的減少[22];②另外相關文獻發現血清尿酸水平與25(OH)D水平呈正相關，尿酸水平較低時導致活性維生素D水平降低，鈣吸收受阻，從而使骨密度下降[23]；③當血尿酸水平過度升高，超過480μmol/L時易析出結晶，導致骨破壞[24]。上述原因均表明血尿酸與骨質疏松密切相關。研究認為正常生理水平內較高的血清UA水平可能由于其抗氧化特性而具有有利的作用，對代謝性骨疾病如骨質疏松癥具有潛在的保護作用[25]。另外血清UA可通過腎功能影響骨代謝，而T2DM患者常因腎功能不全而容易致高尿酸血癥，一定程度上增加了骨質疏松發生的風險[26]。

本研究最終納入11篇文獻且均為中文文獻，有明確的病例來源，糖尿病及骨質疏松都有統一準確的診斷標準，血尿酸值的測量準確恰當，研究設計嚴謹，故所納入的文獻質量均較高。同時沒有顯著發表偏倚，不足之處在于沒有符合納入的外文文獻，調查人群僅為中國人，可能不能代表所有的T2DM患者，且研究設計為橫斷面研究，缺乏說服力，難以確定血尿酸水平與骨質疏松之間是否存在因果關系，因此兩者的聯系需要更多大樣本、步驟嚴謹的前瞻性縱向研究來進一步闡明。

綜上所述，當前研究顯示，血尿酸與T2DM患者骨質疏松密切相關，因此可以通過血尿酸水平的測定及時識別骨質疏松的發生，雖然血尿酸在T2DM患者骨質疏松中有重要的監測意義，但將血尿酸水平控制在什么范圍內可以使患者最大程度的獲益，目前仍無確切結論，是眾多學者今后的研究方向。