氯氮平血藥濃度與QTc間期延長發生率的相關性分析

陳楊波 曾倩怡 翟韻怡

【摘 要】目的：分析精神分裂癥患者使用氯氮平治療時，其血藥濃度水平與QTc間期延長發生率的相關性。方法：收集2016年1月1日至2019年12月31日于佛山市第三人民醫院住院接受治療的89例單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者，測定氯氮平血藥濃度和檢查心電圖，并計算QTc間期。根據氯氮平血藥濃度分為高濃度組（25例）、正常濃度組（32例）和低濃度組（32例），比較3組患者QTc間期延長發生率，分析血藥濃度水平與QTc間期延長發生率相關性。結果：3組不同氯氮平血藥濃度的患者QTc間期延長發生率差異有統計學意義（χ2=7.519，P=0.023）。兩兩比較：高血藥濃度組發生率高于正常血藥濃度組（48.0%VS 25.0%，P<0.05）和低血藥濃度組（48.0%VS 15.6%，P<0.05），正常血藥濃度組高于低血藥濃度組（25.0%VS 15.6%，P<0.05）。結論：氯氮平致QTc間期延長發生率與血藥濃度成正相關

【關鍵詞】氯氮平，血藥濃度，QTc間期延長

【中圖分類號】R749.3【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--02

氯氮平常用于治療難治性精神分裂癥，在具有強大療效的同時氯氮平還可導致一系列心臟副作用，如心肌炎、心動過速、直立性低血壓和QT間期延長等[1]。QT間期反映了心室肌從開始除極到復極的時長，由于QT間期受心率影響較大，故常使用校正QT間期（QTc間期）。QTc間期延長是氯氮平的常見的心臟不良反應[2]，當QTc間期延長至超過500ms時，患者發生尖端扭轉型室速（TDP）風險大大增加[3]，而有研究認為，尖端扭轉型室速與使用抗精神病藥所導致的猝死相關[4]，故須及早發現并干預。

由于氯氮平吸收和消除個體差異大，且受性別、年齡、體重和藥物相互作用等因素影響[5]，目前國內外針對氯氮平血藥濃度與QTc間期延長不良反應相關性分析研究較少，探索氯氮平血藥濃度與QTc間期延長的關系，可及早預測接受氯氮平治療患者的心臟不良事件，對用藥安全具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月1日至2019年12月31日住院接受治療，診斷為精神分裂癥且使用氯氮平治療的患者病歷資料。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）》精神分裂診斷標準;②病程>1年;③單一使用氯氮平治療，且治療時間>3個月;④年齡18～65歲。排除標準：①既往高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、糖尿病、甲亢、甲減和腦血管疾病病史;②伴發感染;③入院時已存在心電圖或心肌酶改變;④電解質紊亂、肝腎功能不全、貧血、粒細胞減少;⑤吸煙、飲酒患者;⑥合并使用抗抑郁藥、氯氮平以外的抗精神病藥或具有對心臟復極潛在影響的藥物。共收集89例。

1.2 研究方法 從患者病歷中收集一般資料（性別、年齡、BMI和住院時間等）、生化指標和氯氮平血藥濃度等資料。

1.2.1 心電圖監測所有患者分別于入院時、用藥第2周、4周和第8周進行心電圖監測，以QTc>440ms作為QTc間期延長標準。

1.2.2 血藥濃度檢測及分組患者入院后于藥物治療方案穩定后第2周抽取靜脈血，抽血時間為服藥12h后，采用液相色譜—質譜聯用技術濃度檢測氯氮平血藥濃度。

參考神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）的精神科治療藥物監測指南[6]，按照氯氮平血清濃度將患者分為3組：高濃度組為氯氮平血藥濃度>600 ng/mL，共25例患者;低濃度組為血藥濃度<350 ng/mL，共32例患者;正常濃度組為血藥濃度350～600 ng/mL，共32例患者。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0進行統計學分析。3組患者年齡符合正態分布，用±s表示，采用方差分析，兩組間比較采用LSD法。性別比較采用χ2檢驗，血藥濃度和心電圖出現Q-T間期延長相關性分析采用Pearson相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況3組年齡（F=1.280，P=0.283）、身體質量指數（BMI）（F=3.013，P=0.054）、性別（χ2=5.645，P=0.059）差異無統計學意義（見表1）

2.2 不同血藥濃度患者心電圖出現Q-T間期延長的發生率氯氮平高血藥濃度組有12人（48.0%）心電圖結果出現Q-T間期延長，正常血藥濃度組有8人（25.0%），低血藥濃度組5人（15.6%），3組不同氯氮平血藥濃度的患者Q-T間期發生率差異有統計學意義（χ2=7.519，P=0.023），兩兩比較，氯氮平高血藥濃度組Q-T間期延長發生率高于正常血藥濃度組（P<0.05）和低血藥濃度組（P<0.05），而正常血藥濃度組Q-T間期延長發生率也高于低血藥濃度組（P<0.05）。

3 結論

氯氮平高血藥濃度組QTc間期延長發生率高于正常血藥濃度組和低血藥濃度組，正常血藥濃度組發生率也高于低血藥濃度組，即氯氮平致QTc間期延長發生率與血藥濃度成正相關。

4 討論

QTc間期延長是心臟傳導阻滯的標志，機制為阻斷人類hERG鉀離子通道[1]，從而延長心臟復極時間。QTc間期延長是TdP的臨床特征之一，被視為TdP最重要的指標，藥物所致QTc間期延長與TdP的相關性很強[7]。與經典抗精神病藥一樣，非經典抗精神病藥、抗抑郁藥均在一定程度上與QTc間期延長相關[8]。QTc間期延長的危險因素較多，如：藥物劑量過高、選擇靜脈方式給藥、年齡≥65歲、女性、合并心臟基礎疾病、存在低鉀血癥或低鎂血癥等電解質紊亂以及合并物質濫用等[4]。聯合使用具有潛在延長心室復極風險的抗精神病藥或抗抑郁藥，而且物質濫用、酗酒等情況多見，患者出現QTc間期延長等心臟不良反應風險大大增加。

對于長期接受氯氮平治療的患者，氯氮平血藥濃度可更準確地反映患者氯氮平的實際暴露劑量，本研究表明氯氮平血藥濃度水平與QTc間期延長之間存在相關性，當氯氮平血藥濃度較高時，QTc間期延長風險加大，對存在高危因素的患者，可及早進行個體化干預處理，降低用藥風險，保證用藥安全。

參考文獻

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