氯氮平血藥濃度與QTc間期延長發(fā)生率的相關(guān)性分析

陳楊波 曾倩怡 翟韻怡

【摘 要】目的：分析精神分裂癥患者使用氯氮平治療時，其血藥濃度水平與QTc間期延長發(fā)生率的相關(guān)性。方法：收集2016年1月1日至2019年12月31日于佛山市第三人民醫(yī)院住院接受治療的89例單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者，測定氯氮平血藥濃度和檢查心電圖，并計算QTc間期。根據(jù)氯氮平血藥濃度分為高濃度組（25例）、正常濃度組（32例）和低濃度組（32例），比較3組患者QTc間期延長發(fā)生率，分析血藥濃度水平與QTc間期延長發(fā)生率相關(guān)性。結(jié)果：3組不同氯氮平血藥濃度的患者QTc間期延長發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.519，P=0.023）。兩兩比較：高血藥濃度組發(fā)生率高于正常血藥濃度組（48.0%VS 25.0%，P<0.05）和低血藥濃度組（48.0%VS 15.6%，P<0.05），正常血藥濃度組高于低血藥濃度組（25.0%VS 15.6%，P<0.05）。結(jié)論：氯氮平致QTc間期延長發(fā)生率與血藥濃度成正相關(guān)

【關(guān)鍵詞】氯氮平，血藥濃度，QTc間期延長

【中圖分類號】R749.3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--02

氯氮平常用于治療難治性精神分裂癥，在具有強(qiáng)大療效的同時氯氮平還可導(dǎo)致一系列心臟副作用，如心肌炎、心動過速、直立性低血壓和QT間期延長等[1]。QT間期反映了心室肌從開始除極到復(fù)極的時長，由于QT間期受心率影響較大，故常使用校正QT間期（QTc間期）。QTc間期延長是氯氮平的常見的心臟不良反應(yīng)[2]，當(dāng)QTc間期延長至超過500ms時，患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TDP）風(fēng)險大大增加[3]，而有研究認(rèn)為，尖端扭轉(zhuǎn)型室速與使用抗精神病藥所導(dǎo)致的猝死相關(guān)[4]，故須及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)。

由于氯氮平吸收和消除個體差異大，且受性別、年齡、體重和藥物相互作用等因素影響[5]，目前國內(nèi)外針對氯氮平血藥濃度與QTc間期延長不良反應(yīng)相關(guān)性分析研究較少，探索氯氮平血藥濃度與QTc間期延長的關(guān)系，可及早預(yù)測接受氯氮平治療患者的心臟不良事件，對用藥安全具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月1日至2019年12月31日住院接受治療，診斷為精神分裂癥且使用氯氮平治療的患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）》精神分裂診斷標(biāo)準(zhǔn);②病程>1年;③單一使用氯氮平治療，且治療時間>3個月;④年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、糖尿病、甲亢、甲減和腦血管疾病病史;②伴發(fā)感染;③入院時已存在心電圖或心肌酶改變;④電解質(zhì)紊亂、肝腎功能不全、貧血、粒細(xì)胞減少;⑤吸煙、飲酒患者;⑥合并使用抗抑郁藥、氯氮平以外的抗精神病藥或具有對心臟復(fù)極潛在影響的藥物。共收集89例。

1.2 研究方法 從患者病歷中收集一般資料（性別、年齡、BMI和住院時間等）、生化指標(biāo)和氯氮平血藥濃度等資料。

1.2.1 心電圖監(jiān)測所有患者分別于入院時、用藥第2周、4周和第8周進(jìn)行心電圖監(jiān)測，以QTc>440ms作為QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 血藥濃度檢測及分組患者入院后于藥物治療方案穩(wěn)定后第2周抽取靜脈血，抽血時間為服藥12h后，采用液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)濃度檢測氯氮平血藥濃度。

參考神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會（AGNP）的精神科治療藥物監(jiān)測指南[6]，按照氯氮平血清濃度將患者分為3組：高濃度組為氯氮平血藥濃度>600 ng/mL，共25例患者;低濃度組為血藥濃度<350 ng/mL，共32例患者;正常濃度組為血藥濃度350～600 ng/mL，共32例患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。3組患者年齡符合正態(tài)分布，用±s表示，采用方差分析，兩組間比較采用LSD法。性別比較采用χ2檢驗，血藥濃度和心電圖出現(xiàn)Q-T間期延長相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況3組年齡（F=1.280，P=0.283）、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（F=3.013，P=0.054）、性別（χ2=5.645，P=0.059）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）

2.2 不同血藥濃度患者心電圖出現(xiàn)Q-T間期延長的發(fā)生率氯氮平高血藥濃度組有12人（48.0%）心電圖結(jié)果出現(xiàn)Q-T間期延長，正常血藥濃度組有8人（25.0%），低血藥濃度組5人（15.6%），3組不同氯氮平血藥濃度的患者Q-T間期發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.519，P=0.023），兩兩比較，氯氮平高血藥濃度組Q-T間期延長發(fā)生率高于正常血藥濃度組（P<0.05）和低血藥濃度組（P<0.05），而正常血藥濃度組Q-T間期延長發(fā)生率也高于低血藥濃度組（P<0.05）。

3 結(jié)論

氯氮平高血藥濃度組QTc間期延長發(fā)生率高于正常血藥濃度組和低血藥濃度組，正常血藥濃度組發(fā)生率也高于低血藥濃度組，即氯氮平致QTc間期延長發(fā)生率與血藥濃度成正相關(guān)。

4 討論

QTc間期延長是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志，機(jī)制為阻斷人類hERG鉀離子通道[1]，從而延長心臟復(fù)極時間。QTc間期延長是TdP的臨床特征之一，被視為TdP最重要的指標(biāo)，藥物所致QTc間期延長與TdP的相關(guān)性很強(qiáng)[7]。與經(jīng)典抗精神病藥一樣，非經(jīng)典抗精神病藥、抗抑郁藥均在一定程度上與QTc間期延長相關(guān)[8]。QTc間期延長的危險因素較多，如：藥物劑量過高、選擇靜脈方式給藥、年齡≥65歲、女性、合并心臟基礎(chǔ)疾病、存在低鉀血癥或低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂以及合并物質(zhì)濫用等[4]。聯(lián)合使用具有潛在延長心室復(fù)極風(fēng)險的抗精神病藥或抗抑郁藥，而且物質(zhì)濫用、酗酒等情況多見，患者出現(xiàn)QTc間期延長等心臟不良反應(yīng)風(fēng)險大大增加。

對于長期接受氯氮平治療的患者，氯氮平血藥濃度可更準(zhǔn)確地反映患者氯氮平的實際暴露劑量，本研究表明氯氮平血藥濃度水平與QTc間期延長之間存在相關(guān)性，當(dāng)氯氮平血藥濃度較高時，QTc間期延長風(fēng)險加大，對存在高危因素的患者，可及早進(jìn)行個體化干預(yù)處理，降低用藥風(fēng)險，保證用藥安全。

參考文獻(xiàn)

Ronaldson KJ.Cardiovascular Disease in Clozapine-Treated Patients：Evidence，Mechanisms and Management[J].Cns Drugs，2017，31（9）：777-795.

楊勇，王祖承，盛尤榮，et al.精神藥物與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24（2）：155-160.

談艷，張少平，陳銀娣.抗抑郁藥和抗精神病藥物所致QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室速[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2004，030（005）：附3-附5.

Judith，Brouillette，Stanley，Nattel.A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications.[J].The Canadian journal of cardiology，2017，33（12）：1577-1586.

周云飛，高歡.影響氯氮平的血藥濃度、療效及副反應(yīng)因素的研究進(jìn)展[J].中華精神科雜志，2002，35（4）：248-249.

Hiemke C，Bergemann N，Clement H，et al.Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology：Update 2017[J].Pharmacopsychiatry，2018，51（01/02）：e1-e1.

Funk MC，Beach SR，Bostwick JR，et al.QTc Prolongation and Psychotropic Medications.[J].The American journal of psychiatry，2020，177（3）：273-274.

丁發(fā)明，張新麗，王瓊，尹茂山.致QT間期延長藥物使用風(fēng)險管理的初步探討及啟示[J].中國藥物警戒，2018，15（9）：545-549.