右美托咪啶在重癥燒傷病人的應用與研究進展

向兵兵 角述蘭

【摘 要】重癥燒傷后機體會發生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應、自由基損傷等病理損害，并進入持續免疫抑制及反復院內感染的惡性循環，導致多種臟器功能損害。右美托咪定具有較高的安全性，可應用于重癥燒傷患者的鎮靜鎮痛及臨床麻醉，已有研究發現右美托咪定可調控機體炎癥因子及抗炎因子相關基因的表達，使機體整體炎癥反應及抗炎反應趨于平和，糾正機體過度炎癥反應及免疫抑制狀態，并通過一系列途徑如抗交感、抑制氧化應激及炎癥反應、抑制細胞凋亡與自噬、調控免疫反應等對重癥燒傷患者心、腦、肺等器官功能產生保護作用。

【關鍵詞】右美托咪定;燒傷;保護

【中圖分類號】R614【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--01

前言：

大面積重度燒傷是涉及全身多器官系統的嚴重創傷事件，機體可發生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應、自由基損傷等病理過程，患者往往要經歷抗感染、抗休克、多次手術、頻繁換藥、鎮痛鎮靜、呼吸支持以及營養支持等過程，病程長、能量消耗大、ICU監護時間長、呼吸機使用時間長，其特征常常是高分解代謝、嚴重的炎癥反應及強烈的氧化應激反應。[1]右美托咪定（DEX）是一種高選擇性、高效的a2腎上腺素受體激動劑，具有中樞性鎮靜、鎮痛及抗交感、抗焦慮等作用，對呼吸功能影響輕微，具有較高的安全性，DEX誘導的鎮靜作用與非快速動眼睡眠類似，可提高睡眠質量，并有利于免疫系統恢復，可通過抑制氧化應激及炎癥反應、抑制細胞凋亡、調控免疫反應等多種途徑[2]對重要臟器如心、腦、肺、腎和肝臟等發揮保護作用。本文將從對右美托咪定在重癥燒傷患者中的運用以及它對重癥燒傷患者潛在的器官保護作用及可能機制進行綜述。

1 右美托咪定在重癥燒傷患者中的應用。

1.1 燒傷患者的疼痛管理

疼痛控制是燒傷患者管理中的重要挑戰。阿片類藥物是燒傷疼痛治療選擇的主要藥物，但是嚴重燒傷的患者住院時間長，對阿片類藥物的耐受性和成癮性是一個難題[3]，同時，連續使用阿片類藥物可能會引起痛覺過敏，并加劇對阿片類藥物更高劑量的需求。右美托咪定用于燒傷患者，不僅可以增強阿片類藥物的鎮痛作用，還可減少阿片類藥物的劑量需求，并有效預防阿片類藥物過量所致的不良反應。 [7]相關研究表明，已發現DEX用于對阿片類藥物具有極強耐受性的燒傷患者治療有效，并可明顯減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[4]。同時，許多燒傷嚴重的患者需要長時間插管，在此期間，最常用的鎮靜藥物是阿片類藥物和苯二氮卓類藥物，而長時間輸注這些藥物可能會產生耐受性，戒斷這些藥物需要消耗大量的時間和精力，費用高昂。相關研究證據表明，DEX可用作輔助戒斷的藥物，可有效降低阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的需求，更快終止機械通氣和縮短拔管時間。

1.2 圍手術期的麻醉管理

大面積燒傷患者往往會經歷反復多次手術，導致機體內環境紊亂，重要臟器功能受損，對麻醉的耐受性差。DEX用于麻醉誘導前，對提高術中血流動力學的穩定性和改善心肌局部缺血具有一定的臨床價值，并明顯減弱插管過程中HR和MAP的升高。在全身麻醉過程中使用DEX，可在較短的時間內發揮鎮靜作用，并且能對鎮靜深度進行調節，同時，接受DEX的患者對手術刺激的HR和MAP反應減弱，手術過程中的血液動力學更加趨于穩定，DEX能對中樞、心血管等產生的交感神經傳出效應進行調節，可通過降低血壓、心率提高麻醉效果。[5]全麻術后的患者入PACU 時給予DEX，患者蘇醒期血壓、心率平穩，無明顯血流動力學變化，喚醒后能合作交流，很好的耐受氣管導管和機械通氣，可減輕全麻蘇醒期拔管反應。相關研究表明，DEX可明顯降低術后躁動、譫妄、惡心、嘔吐以及寒顫的發生率，并有效預防術后認知功能障礙。

2 右美托咪定對燒傷患者器官功能的保護作用。

2.1 DEX對燒傷后膿毒癥的保護

膿毒癥被公認為重癥燒傷患者死亡的主要原因，是由宿主對入侵者的免疫反應失調引起的不受控制的全身性炎癥。目前，越來越多的研究表明右美托咪定具有良好的抗炎作用，可以抑制炎癥因子的釋放，調控機體免疫反應，改善燒傷后膿毒癥患者預后。據報道，在膿毒癥患者體內，迷走神經和a7nAChR介導的膽堿能抗炎通路（CAP）是的DEX發揮抗炎作用所必需的。DEX能夠誘導乙酰膽堿的釋放[6]，靶器官免疫細胞中的a7nAChR可以接受這種膽堿能輸出，從而調節免疫激活。此外，DEX還可通過其對a2腎上腺素能受體的作用介導調節機體抗炎相關基因及細胞因子相關基因的表達，這些受體觸發NF-kB抑制并降低IL-6，IL-8，TNF-a和HMGB1的水平，使機體整體的炎癥反應及抗炎反應趨于平和，從而起到對重癥燒傷患者的保護作用。

2.2 DEX與燒傷后心肌損傷

心肌損傷是重癥燒傷患者的常見并發癥，其主要機制是缺血再灌注損傷、炎癥失控、氧氣和能量的代謝異常以及不同程度的心肌細胞凋亡。DEX用于圍術期麻醉和ICU監護中，可提高重癥燒傷患者血流動力學的穩定并改善心肌局部缺血[7]，減少機體氧自由基的產生并抑制炎癥反應[8]，從而減輕心肌損傷，有效降低血漿中cTnI、CK-MB、LDH水平。同時，DEX可以通過誘導心肌自噬對心肌表現出保護作用，YU T等發現DEX可以促進燒傷大鼠心臟的自噬程序，改善機體炎癥反應并調控心肌細胞凋亡，并證明DEX通過激活心肌細胞中的a7nAChR介導的途徑以及PI3K/Akt途徑來參與DEX介導的自噬達到其結果，抑制大鼠血清和心臟中的細胞因子反應，減弱大鼠模型中LDH，AST和CTnI的血清酶活性。[9]

2.3 DEX與燒傷后急性肺損傷

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是大面積重度燒傷的嚴重并發癥，通常是由氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡和自噬引起的，目前尚缺乏有效的治療措施，發病機制復雜，極易進展為急性呼吸窘迫綜合征。最新研究已經證明，DEX治療可以減輕脂多糖及缺血再灌注引起的急性肺損傷，大劑量DEX可有效降低燒傷后TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的水平以及NF-KB陽性細胞數，其機制可能與DEX通過阻斷燒傷體內LPS誘導的ALI中的TLR-4/NF-kB途徑發揮的抗炎作用有關。DEX預處理可以顯著降低MPO活性和肺干重比（W/D），并改善LPS誘導的肺組織病理改變，其機制可能與DEX通過GSK-3b/STAT3-NF-kB途徑改善LPS誘導的ALI有關。另有研究發現，DEX可以減弱外源性或內源性刺激誘導的免疫過程，可能通過介導免疫反應和調節的保護作用對燒傷后ALI產生有益的影響。

2.4 DEX與燒傷后腦損害

重癥燒傷后會激活免疫炎癥和神經內分泌反應，使神經系統處于抑制狀態，嚴重者可引發腦水腫、中毒性腦病、缺血性腦損傷以及腦損害后遺癥。相關研究表明，DEX對燒傷后腦損害有明顯的神經保護作用，可使機體處于“休眠”狀態，抑制炎癥反應和改善腦部氧代謝，減輕腦水腫并抑制神經元凋亡，減少腦缺氧缺血性損傷缺血性帶和梗死面積，其主要機制可能是通過DEX的a2激動特性來介導的，或者通過其與咪唑啉I1受體的結合來介導[10]。Wang SL等[33]研究也證實DEX可以通過抑制TLR-4/NF-KB通路的表達并驅動TLR4/TRIF信號通路減輕炎癥損傷，預防腦缺血性損傷，并對腦缺血再灌注大鼠產生神經保護作用。同時，相關研究表明，DE在各種體外和體內模型中，已報道DEX通過抑制腦和周圍組織的凋亡、壞死和自噬，從而保護燒傷后缺血再灌注所致腦損傷。[11]

3 結語：

綜上所述，右美托咪定具有較高的安全性，血流動力學穩定，呼吸抑制輕，體內代謝快，較少出現譫妄及認知障礙，可以廣泛應用于重癥燒傷患者的鎮靜鎮痛。燒傷患者體內炎癥細胞大量激活以并過量釋放炎癥介質，并進入持續免疫抑制及反復院內感染的惡性循環，可導致多種臟器功能損害。右美托咪定可調節機體炎癥因子相關基因及抗炎因子相關基因的表達，使機體整體炎癥及抗炎反應趨于平和，通過糾正機體過度炎癥反應及免疫抑制狀態而起到對重癥燒傷患者預后起到明顯有益的作用。同時，右美托咪定已被大量研究證實能夠通過一系列途徑對心、腦、肺、腎等器官產生保護作用，其機制主要包括抗交感、抑制氧化應激及炎癥反應、抑制細胞凋亡與自噬、調控免疫反應等。隨著對右美托咪定保護機制的不斷深入研究，我們發現右美托咪定可以為重癥燒傷患者提供更加安全可靠的鎮靜、鎮痛及麻醉方法，對于改善重癥燒傷患者短期病情變化及遠期預后均具有重要意義。

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