2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風險及其危險因素

韓 嘯 趙 越 尤玉青 張 閆 張 梅 應長江 李 偉

2型糖尿病(T2DM)是由于遺傳和環境因素共同作用而導致的一種以慢性持續性高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的提高，T2DM的發生率逐年增加。有研究顯示，預計到2035年，T2DM患者將達到6億人[2]。T2DM患者合并高尿酸血癥十分常見，由于多數患者無明顯臨床癥狀，極易被忽視[3, 4]。

糖尿病因其慢性持續性高血糖狀態可損害心、腦、腎、眼等多個器官，從而引發一系列的并發癥[5]。隨著糖尿病在世界范圍內的流行，這些并發癥的發生率也會隨之增加。腦卒中是2型糖尿病患者常見的大血管并發癥，也是T2DM患者常見死亡原因之一[6]。有研究發現，高尿酸是發生腦卒中的獨立危險因素，體內高尿酸水平促使動脈粥樣硬化的形成，從而導致腦卒中發生[7，8]。現有的研究多為2型糖尿病伴高尿酸患者出現腦卒中后進行回顧性分析，從而了解其發生腦卒中的危險因素。但對于患者可能發生腦卒中的風險大小無明確研究，因此本研究對T2DM+HUA患者進行早期腦卒中風險評估，并進一步研究影響其腦卒中風險的危險因素。

資料與方法

1.研究對象：選取2018～2019年于徐州醫科大學附屬醫院住院治療的年齡55～84歲的2型糖尿病患者，共549例，其中男性323例，女性226例。診斷及納入標準：①根據1999年WHO糖尿病的診斷標準[9]：血漿空腹血糖(FPG)>7.0mmol/L或OGTT檢測餐后2h血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；②符合FPS應用條件，年齡55～84歲,且無腦卒中病史的患者。排除標準：服用影響尿酸的藥物，如別嘌醇、苯溴馬隆、利尿劑和吡嗪酰胺等；合并糖尿病急性并發癥、急性感染、發熱/自身免疫性疾病及其他危重疾病和影響尿酸代謝的疾病，如白血病、惡性腫瘤、惡性貧血、多發性骨髓瘤等[10]。收集所有患者的相關資料，主要包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史，心血管疾病史、身高、體重、血壓、體重指數(BMI)[BMI=體重(kg)/身高2(m2)]、FPG、HbA1c、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)、UA、總膽固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白(HDL-C)、LDL-C及尿微量白蛋白等(吸煙史：連續或累積吸煙超過6個月以上[11]；飲酒史：入院時仍存在半年以上的飲酒行為)。所有研究對象使用FSP工具進行評分，根據評分，換算出對應的腦卒中風險百分比。根據尿酸水平，將患者分為T2DM+NUA組和T2DM+HUA組(高尿酸血癥[12]：非同日空腹血測量兩次尿酸含量，男性>420μmol/L，女性>360μmol/L)。各組患者根據腦卒中風險百分比進一步分為低危(腦卒中風險<10%)、中危(10%≤腦卒中風險≤20%)、高危(腦卒中風險>30%)。

結 果

1.一般資料和生化指標比較：兩組患者間BMI、有無心血管疾病史、有無左心室肥大史及未來10年腦卒中風險、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UA及尿微量白蛋白比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，詳見表1、表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床生化指標比較

2.兩組患者未來10年腦卒中風險:低危組高尿酸患者18例，中危組高尿酸患者22例，高危組高尿酸患者42例，線性趨勢χ2檢驗可得，3組間差異有統計學意義(χ2=8.517，P=0.004)，兩兩比較發現低危組與高危組間高尿酸患者構成比差異有統計學意義(P<0.05)，而中危組與低危組及高危組間差異均無統計學意義(P>0.05)；T2DM+HUA組患者高危腦卒中風險比例高于T2DM+NUA組，差異有統計學意義(P<0.05,圖1、圖2，表3)。

圖1 2型糖尿病伴正常尿酸組患者未來10年腦卒中風險分布

3.多因素Logistic回歸分析篩選T2DM+HUA患者高危腦卒中危險因素：以是否為T2DM+HUA組腦卒中高危風險為因變量，將單因素分析中有意義的因素作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。

圖2 2型糖尿病伴高尿酸組患者未來10年腦卒中風險分布

表3 兩組患者未來10年腦卒中風險分析[n(%)]

HbA1c(OR=1.528，P=0.007)、LDL-C(OR=2.028，P=0.019，)、UA(OR=1.010，P=0.018)是T2DM+HUA患者發生高危腦卒中風險的危險因素(表4)。

表4 二元Logistic回歸分析

4.應用ROC曲線評價相關指標對T2DM+HUA發生高危腦卒中風險的預測能力：ROC曲線顯示LDL-C、HbA1c、尿酸對于T2DM+HUA患者高危腦卒中風險均有一定的預測價值(圖3、表5)。

圖3 LDL-C、HbA1c、尿酸的ROC曲線

表5 相關指標ROC曲線分析結果

討 論

盡管隨著醫療條件的提高，糖尿病相關并發癥問題有所改善，但由于其本身的高發生率，糖尿病的負擔依然很大。腦卒中主要是由于向大腦供血的血管發生動脈粥樣硬化性血栓或栓塞性堵塞而引起的。研究認為，高尿酸血癥會適度增加腦卒中的發生率，而2型糖尿病患者腦卒中風險則是正常人的兩倍[13]。筆者研究發現，2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風險也是明顯高于單純2型糖尿病患者，這與現有的研究結果并不相違背。

糖化血紅蛋白是體內葡萄糖與血紅蛋白發生緩慢的非酶促反應而形成的產物，能反應糖尿病患者近2～3個月的平均血糖水平，是血糖監測的一個重要指標[14]。已經有研究證實，糖化血紅蛋白是糖尿病患者出現急性缺血性腦卒中危險因素，且是其預后不良的獨立預測因素[15]。本研究結果表明，HbA1c是2型糖尿病伴高尿酸患者高危腦卒中風險的危險因素。HbA1c越高，該類人群腦卒中風險就越高。因此，嚴格控制血糖水平，減少血糖波動，盡可能地使HbA1c達標有助于降低2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風險。

眾所周知，低密度脂蛋白是由機體內極低密度脂蛋白轉化而來的，可將體內的膽固醇運送至全身各處，故而被稱為是一種“壞膽固醇”；它還可以引起血管內皮損傷，加重炎性反應，不僅是動脈粥樣硬化形成和發展的重要因素，而且是2型糖尿病患者發生腦卒中的危險因素。郭珺等[16]研究發現，高尿酸與高LDL-C密切相關，此外，尿酸增高還能促使體內低密度脂蛋白氧化，從而致使氧自由基生成。這與筆者的研究結果也是相符合的，較低的LDL-C水平有利于降低2型糖尿病伴高尿酸患者的高危腦卒中風險，從而降低腦卒中的發生率。因此，對于血脂異常的患者進行早期干預顯得至關重要。

尿酸是體內嘌呤代謝的終產物，血糖可影響體內尿酸的水平[17]。關于尿酸的作用目前尚有爭議。有研究顯示，隨著體內尿酸水平的升高，引起機體內一系列的氧化應激反應，并導致自由基大量生成，從而損傷血管內皮細胞。此外，尿酸鹽可沉積在動脈，對動脈內膜造成損傷，增加大血管病變的危險性[18]。研究者發現尿酸升高可破壞血小板，從而增加血小板黏度，從而增加血栓形成的風險[19, 20]。但近年來有文獻報道尿酸對急性缺血性腦卒中患者可起到神經保護作用，適當的尿酸水平可減輕患者神經功能損傷，在一定程度上減小梗死面積，并有助于功能恢復[21, 22]。本研究顯示，尿酸是T2DM+HUA患者高危腦卒中風險的危險因素，尿酸水平越高，患者未來10年腦卒中風險越大。因此，對于伴高尿酸的2型糖尿病患者早期干預可降低其未來腦卒中風險，從而更好地進行腦卒中一級預防。

本研究中ROC曲線結果顯示LDL-C及HbA1c的曲線下面積均>0.7，提示二者預測T2DM+HUA患者高危腦卒中風險價值較大；而尿酸的曲線下面積僅為0.629，其單獨預測價值一般。但3者曲線下面積均超過0.5，所以3者都可預測T2DM+HUA患者高危腦卒中風險的發生。

綜上所述， 2型糖尿病伴高尿酸血癥的患者未來10年腦卒中風險明顯高于2型糖尿病伴正常尿酸組患者。糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白及尿酸是2型糖尿病伴高尿酸血癥的患者高危腦卒中風險的危險因素，并具有一定的預測價值。對上述指標進行早期干預，有助于降低患者腦卒中發生風險，從而降低腦卒中發生率，提高患者生存質量。本研究的缺陷在于回顧性、描述性研究，僅是對2型糖尿病伴高尿酸患者未來10年腦卒中風險進行預測，并未進行隨訪觀察，因此，仍需進一步的前瞻性研究來驗證本實驗的結論。此外，本研究納入的人群年齡為55～84歲，對于年齡<55歲以及>84歲的患者，本研究結果是否適用仍需進一步研究。