纖維蛋白原聯合抗凝血酶Ⅲ在ACS患者介入術后對比劑腎病的預測價值

孫延虎 鄭 迪 軒永麗 張 權 李文華

對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是血管內應用對比劑后出現急性腎功能下降，是冠狀動脈診療過程中一種常見的并發癥[1]。近年來隨著對比劑的應用不斷增加，發生CIN的患者較前大幅增加,CIN位居院內獲得性急性腎損傷病因的第3位[2]。但目前 CIN 的具體發病機制尚未完全明確，因此早期識別并干預 CIN高?；颊撸瑢Ω纳乒诿}診療術后患者預后具有重要意義。

本研究旨在探討術前纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)聯合抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ)水平對急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)患者發生CIN的預測價值，從而指導臨床對不同危險分層的患者進行早期干預，降低不良事件的發生，對CIN的防治提供一定的參考。

資料與方法

1.研究對象：選取2019年1～10月在徐州醫科大學附屬醫院心內科住院治療，臨床診斷為ACS，并行介入診療的患者共425例。納入標準：臨床診斷為ACS，并行冠脈介入診療術；患者介入手術中所用對比劑均為低滲非離子對比劑碘海醇(揚子江藥物集團)；術前及術后48h內腎功能指標完整。排除標準：既往有慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病以及慢性腎功能不全病史者；嚴重肝功能不全者；術前48h內應用過對比劑或服用腎毒性藥物者；嚴重心力衰竭患者(NYHA≥3級)；肺血栓栓塞和靜脈血栓栓塞以及外周血管疾病病史者；感染或炎性疾病患者；惡性腫瘤病史者。同時詳細記錄符合納入標準的患者的年齡、性別、BMI、入院時收縮壓及舒張壓、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、ACS的具體類型、用藥情況、以及手術過程中對比劑用量情況。本研究經徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會審核批準。

2.研究方法：所有患者于入院后24h內抽取靜脈血標本，測定血常規、血脂、生化、凝血功能等水平。冠脈介入診療術后48h內再次抽取靜脈血標本檢測患者的血肌酐、尿酸、尿素。患者所有血標本均在筆者醫院實驗室進行檢測。所有患者入院后行冠脈介入具體水化方案，具體如下：冠脈診療術前及術后12h以1ml/(kg·h)的速率靜脈滴注0.9%NaCl注射液進行水化治療，行急診手術者可于術后以 1ml/(kg·h)的速率靜脈滴注 0.9%NaCl注射液12h。對比劑選用低滲非離子型對比劑碘海醇(揚子江藥業集團生產)，入選患者FIB的中位數為2.97g/L，AT-Ⅲ的中位數為90%，進一步分為低危組(FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%)、中危組(FIB≥2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%或FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ<90%)和高危組(FIB≥2.97g/L， AT-Ⅲ<90%)，比較3組之間的CIN發生率差異是否有統計學意義。然后根據肌酐術前術后的變化情況，將所有入選患者分為CIN組及非CIN組，進一步進行CIN危險因素相關研究。

3.診斷標準：CIN的診斷標準[3]：血管內注射對比劑后48～72h，血清肌酐升高水平大于基線值的25%或血清肌酐絕對值增加大于44 mmol/L。

結 果

1.一般資料比較:本研究共納入425例患者，其中男性患者260例(61.2%)，平均年齡64.2歲，行PCI術的患者308例(72.5%)，單純行冠狀動脈造影患者117例(27.5%)， 冠脈介入術后共47例患者發生CIN，CIN的發生率為11.06%。

2.不同危險程度CIN的發生率比較:低危組CIN的發生率為0.9%(1/107),中危組CIN的發生率為8.5%(18/212)，高危組CIN的發生率為26.4%(28/106)。不同危險程度患者CIN的發生率比較,差異有統計學意義(χ2=37.99，P<0.01)；低危組患者冠脈介入診療術后CIN的發生率低于中危組，中危組患者冠脈介入診療術后CIN的發生率低于高危組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3.CIN組與非CIN組基本臨床資料比較:根據CIN的診斷標準，將患者分為非CIN組及CIN組。其中非CIN組378例，CIN組47例。兩組男性比例、吸煙、高血壓、BMI、收縮壓、舒張壓、PCI、應用對比劑劑量、使用β受體阻滯劑、ACEI/ARB、CCB、他汀、硝酸酯類藥物所占比例比較,差異無統計學意義(P>0.05)。而在年齡、糖尿病、急性心肌梗死、應用利尿劑及低分子肝素等方面比較，差異有統計學意義(P<0.05),詳見表1。

表1 CIN組與非CIN組ACS患者的基本臨床資料比較

4.非CIN組與CIN組ACS患者實驗室指標比較:兩組在總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、白細胞計數、紅細胞分布寬度、血小板分布寬度、肌酐、尿素、尿酸、eGFR等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組在白蛋白、血紅蛋白、FIB、AT-Ⅲ、PLR等方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)，進一步以FIB的中位數為2.97g/L，AT-Ⅲ的中位數為90%，將FIB及AT-Ⅲ分為高FIB(FIB≥2.97g/L)、低FIB(FIB<2.97g/L)，高AT-Ⅲ(AT-Ⅲ≥90%)、低AT-Ⅲ(AT-Ⅲ<90%)，并比較不同FIB與AT- Ⅲ水平CIN的發生率，結果顯示高FIB組、低AT-Ⅲ組CIN發生率高，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 CIN組與非CIN組ACS患者的實驗室數據比較

5.FIB、AT-Ⅲ以及兩者聯合預測CIN臨床價值的ROC曲線:將FIB及AT-Ⅲ兩個指標納入CIN危險因素回歸，根據Logistic回歸方程，建立FIB、AT-Ⅲ聯合預測CIN發生的概率為logit(P)=1.039+0.557FIB-0.058AT-Ⅲ。進一步運用Medcacl軟件，繪制FIB、AT-Ⅲ及兩者聯合預測冠脈介入診療術后患者發生CIN的受試工作特征曲線(ROC),當FIB>3.5g/L，AT-Ⅲ<89%時，患者冠脈診療術后發生CIN的風險增加，詳見表3、圖1。纖維蛋白原聯合抗凝血酶Ⅲ生成一個預測CIN發生的概率，其最佳截斷值僅為CIN的發生概率。進一步比較3組ROC曲線下面積顯示，纖維蛋白原與抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白原聯合抗凝血酶Ⅲ與纖維蛋白原比較，差異無統計學意義，纖維蛋白原聯合抗凝血酶Ⅲ與抗凝血酶Ⅲ比較，差異有統計學意義(FIB vs AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.700,Z=0.409，P=0.682, FIB vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.761,Z=1.180,P=0.238; AT-Ⅲ vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.700 vs 0.761,Z=2.476,P=0.013)。

表3 FIB、AT-Ⅲ以及兩者聯合通過ROC曲線預測CIN的價值

圖1 FIB、AT-Ⅲ及兩者聯合對CIN預測價值的ROC曲線

6.CIN危險因素的多因素Logistic回歸分析：將年齡(賦值：實測值)、糖尿病發生率(賦值：否=0，是=1)、急性心肌梗死(賦值：無=0，有=1)、應用利尿劑(賦值：否=0，是=1)、低分子肝素(賦值：否=0，是=1)、白蛋白(賦值：實測值)、血紅蛋白(賦值：實測值)、FIB(賦值：實測值)、AT-Ⅲ(賦值：實測值)、PLR(賦值：實測值)等在單因素分析中具有統計學意義的指標(P<0.05)，納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，白蛋白、FIB、AT-Ⅲ與CIN的發生相關，詳見表4。

討 論

CIN是冠狀動脈介入診療術后的一個重要并發癥，特別是在ACS的情況下，其與住院時間延長和發生率和病死率增加相關[4]。近年來全球范圍內需要使用靜脈或動脈內對比劑的微創診斷和介入手術的趨勢一直在增加，CIN的發生率也隨之增加[5]。

表4 ACS患者冠脈診療術后CIN影響因素的多因素Logistic回歸分析

本研究發現，術前高FIB水平、低AT-Ⅲ水平患者更容易發生CIN，兩者聯合較單獨使用FIB或AT-Ⅲ對冠脈診療術后CIN發生的預測更為準確。多元Logistic回歸分析證實，術前高FIB和低AT-Ⅲ是CIN的危險因素。研究還發現，術前白蛋白水平也是CIN的獨立危險因素。

FIB不僅在凝血過程中起到主要作用，而且在炎癥過程中也起重要作用[6]。高FIB水平會增加血液黏度，導致內皮細胞的剪切應力損傷，從而導致內皮素-1釋放增加，加重腎臟血管的收縮，進一步導致腎小球濾過功能下降[7]。研究表明，在由缺血再灌注引起的急性腎損傷中，組織中的FIB顯著升高，FIB通過增加腎纖維化而導致嚴重的腎功能不全[8]。此外FIB還是一種急性期蛋白，是炎癥的標志物，因為它是由白介素-6等細胞因子誘導的[9,10]。因此，它在炎癥狀態下會增加,炎癥是CIN發病機制中的一種機制[11]。血小板計數與淋巴細胞比值(PLR)是新近提出與機體炎癥、血栓狀態密切相關的指標[12]。在本研究中CIN組PLR水平高于非CIN組，差異有統計學意義，這與Velibey等[13]的研究結果相一致。

AT-Ⅲ其活性通常被用作判斷人體抗凝水平和血栓形成疾病的實驗室指標，其不僅具有很強的抗凝作用，而且還具有很強的抗炎作用[14,15]。AT-Ⅲ不僅阻斷凝血酶，還抑制其他促炎性凝血酶的釋放[16]。此外凝血酶還具有獨立于其抗凝活性的直接抗炎作用，其主要機制是抗凝血酶誘導內皮細胞釋放PGI2，研究證明PGI2具有抗炎作用[17,18]。PGI2不僅抑制血小板的聚集和活化，還抑制嗜中性粒細胞對血管壁的黏附。大量研究顯示，在各種急慢性腎功能損傷患者中體內AT-Ⅲ水平明顯減低，AT-Ⅲ減低會增加血栓形成的風險，減弱其抗炎作用，使腎功能進一步受損[19]。最近一項研究顯示，術前低AT-Ⅲ水平的患者在接受冠狀動脈造影后CIN的發生率明顯增高，進一步行多因素Logistic回歸分析顯示AT-Ⅲ是術后CIN的獨立危險因素，這與本研究結果一致[20]。

本研究也存在一定的局限性，所有入選本研究的患者均來自同一家醫療機構，因此在入組時不可避免地存在選擇偏倚。這項研究是在相對較小的隊列中進行的，因此有必要使用來自多中心機構的大型隊列開展進一步評估。