依托泊苷膠囊節(jié)拍化療在晚期乳腺癌中的療效

孫曉瑩 馬飛 田朋飛 劉暢 趙春英 顏雪梅 郝景宏

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)口服依托泊苷膠囊節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的效果和安全性。方法：回顧性分析2017年12月-2020年3月筆者所在科室42例接受依托泊苷膠囊節(jié)拍化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床資料，對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察。結(jié)果：42例中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.2（3.6，4.7）個(gè)月，臨床獲益率為14.3%，部分緩解（PR）4例（9.5%），疾病穩(wěn)定（SD）23例（54.8%），疾病進(jìn)展（PD）15例（35.7%），無完全緩解（CR）患者，未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)論：在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，依托泊苷膠囊節(jié)拍化療可能是一個(gè)有效的化療方案，且患者耐受性好。

【關(guān)鍵詞】 依托泊苷膠囊 晚期乳腺癌 療效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.022 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào)1674-6805（2020）23-00-03

Efficacy of Etoposide Capsules Metronomic Therapy in Advanced Breast Cancer/SUN Xiaoying， MA Fei， TIAN Pengfei， LIU Chang， ZHAO Chunying， YAN Xuemei， HAO Jinghong. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -60

[Abstract] Objective： To estimate the efficacy and safety of Etoposide Capsules metronomic therapy in the treatment of advanced breast cancer. Method： The clinical data of 42 patients with metastatic breast cancer receiving Etoposide Capsule metronomic chemotherapy from December 2017 to March 2020 were retrospectively analyzed， and the clinical efficacy and adverse reactions were observed. Result： The median progression-free survival （PFS） in 42 patients was 4.2 （3.6， 4.7） months. The clinical benefit rate was 14.3%， and 4 cases （9.5%） had partial remission （PR）， 23 cases （54.8%） had stable disease （SD）， 15 cases （35.7%） had progression of disease （PD）， and there were no complete remission （CR） patients and no intolerable adverse reactions. Conclusion： Etoposide Capsules metronomic therapy may be an effective and well tolerated regimen for advanced metastatic breast cancer.

[Key words] Etoposide Capsules Advanced breast cancer Efficacy

First-authors address： Cancer Hospital of Huanxing， Chaoyang District， Beijing， Beijing 100021， China

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤。初次診斷早期的乳腺癌經(jīng)過積極治療后仍有25%的概率出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4%～6%的患者在診斷時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌以藥物治療為主，一線化療一般首選蒽環(huán)類、紫杉類，依照美國國家綜合癌癥網(wǎng)指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦，其他藥物如卡陪他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、鉑類等也可作為臨床選擇。但是對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌目前尚無最佳推薦治療方案，治療的目的是改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。近年來，短間歇、低劑量、頻繁密度的節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy，MCT）治療方式被應(yīng)用于多種惡性腫瘤中，如非小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、黑色素、卵巢癌等，并取得了較好的效果[3]。

依托泊苷被廣泛用于小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等[4]。依托泊苷膠囊是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，通過作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，從分子水平阻斷受損DNA修復(fù)過程而起到抗腫瘤作用[5]。相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道，依托泊苷膠囊在經(jīng)多線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中取得一定的臨床效果[6-7]。但依托泊苷膠囊口服劑量及頻次并不統(tǒng)一，故仍需要更多的探索以完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本文回顧性分析依托泊苷膠囊節(jié)拍化療治療多線治療后的晚期乳腺癌，結(jié)果顯示效果良好且安全性高，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年12月-2020年3月筆者所在科室42例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)診斷為乳腺癌，且為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或結(jié)合影像學(xué)診斷為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;（2）年齡18～75歲;（3）心、肝、肺等重要臟器功能大致正常;（4）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期;（2）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。42例一般資料見表1。

1.2 方法

通過聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案使疾病得到控制后繼續(xù)給予口服依托泊苷膠囊節(jié)拍化療。依托泊苷膠囊（日本化藥株式會(huì)社，藥品注冊(cè)證號(hào)H20160613），50 mg/d，連續(xù)服用14 d，21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期行療效評(píng)價(jià)，直至無法耐受不良反應(yīng)或腫瘤進(jìn)展。

隨訪截至2020年3月，42例患者均結(jié)束依托泊苷膠囊治療。從實(shí)施治療后即開始隨訪，主要通過查閱住院及門診病歷資料，部分通過電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效判定：所有可測(cè)量病灶均有化療前的基線測(cè)量，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失;疾病部分緩解（partial remission，PR）：所有靶病灶基線長(zhǎng)徑總和縮小≥30%;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：所有靶病灶基線長(zhǎng)徑總和增大<20%或縮小<30%;疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）：出現(xiàn)新病灶，或所有靶病灶基線長(zhǎng)徑總和增加≥20%。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=CR+PR+SD≥6個(gè)月。無進(jìn)展生存期（PFS）：開始治療至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。（2）不良反應(yīng)：按美國國立癌癥研究所通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC5.0）判定化療相關(guān)不良反應(yīng)。分為1～5級(jí)，1級(jí)：輕度，無癥狀或輕微癥狀，僅為臨床或檢驗(yàn)所見，無須治療;2級(jí)：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限;3級(jí)：嚴(yán)重或具有重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命，導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，致殘，自理性日常生活活動(dòng)受限;4級(jí)：危及生命，需要緊急治療;5級(jí)：死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，運(yùn)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行PFS計(jì)算，以Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行顯著性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 42例臨床療效

PR4例（9.5%），SD23例（54.8%），PD15例（35.7%），CBR為14.3%（6/42），DCR為64.2%（27/42），中位PFS為4.2（3.6，4.7）個(gè)月，見圖1。PFS亞組分析顯示，絕經(jīng)后與絕經(jīng)前患者中位PFS分別為3.5（2.4，4.5）、4.2（2.9，5.4）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.277）;激素受體陽性與陰性患者中位PFS分別為4.2（2.5，5.9）、4.2（3.5，4.8）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.778）;轉(zhuǎn)移1或2個(gè)部位及>2個(gè)部位中位PFS分別為4.9（3.5，6.3）、4.2（3.5，4.8）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.274）;內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中位PFS分別為4.2（3.7，4.6）、4.2（2.4，6.0）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.590）。

2.2 不良反應(yīng)情況

以白細(xì)胞減少最常見，1或2級(jí)白細(xì)胞減少率為31.0%（13/42），3或4級(jí)白細(xì)胞減少率為11.9%（5/42）;1或2級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率為28.6%（12/42）;其他不良反應(yīng)包括貧血3例（7.1%），血小板減少2例（4.8%），口腔潰瘍2例（4.8%）及乏力3例（7.1%），其中較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為血小板減少和貧血各1例，為3或4級(jí)，見表2。無因治療引起的相關(guān)死亡。

3 討論

依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，于細(xì)胞周期S期或G2期與DNA形成藥物-酶-DNA復(fù)合物，從而達(dá)到干擾DNA損傷后重新修復(fù)的作用。目前，可以獲得的依托泊苷包括兩種劑型，分別為口服和靜脈輸注，療效相當(dāng)，口服劑型因使用方便且副作用可控同樣常用于惡性腫瘤治療中。

相關(guān)研究顯示，受患者多線治療藥物的影響，口服依托泊苷膠囊治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌反應(yīng)率在4%～33%，中位無進(jìn)展生存期約4個(gè)月，中位生存期約1年[8-9]。鑒于不同時(shí)期抗腫瘤藥物、治療理念的局限性，我國學(xué)者開展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，入組患者為使用過包含紫衫類、蒽環(huán)類藥物的標(biāo)準(zhǔn)方案多線治療后晚期乳腺癌患者，方案為依托泊苷膠囊連續(xù)口服10 d，休息11 d，21 d為1個(gè)周期，結(jié)果顯示，中位PFS為4.5（3.6，4.7）個(gè)月，客觀有效率為9.3%，疾病控制率為21.3%[10]。本研究與該研究的客觀有效率相仿。同時(shí)，本研究對(duì)患者的絕經(jīng)狀態(tài)、激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位等一般臨床資料進(jìn)行PFS亞組分析，結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示采用依托泊苷膠囊節(jié)拍化療方案治療晚期乳腺癌可取得一定的效果。

盡管目前晚期乳腺癌治療藥物的可選擇性廣泛，且患者生存期有明顯延長(zhǎng)，但多線治療失敗的難治性乳腺癌仍是治療難點(diǎn)。本研究中，41例（97.6%）應(yīng)用過紫杉醇類藥物，39例（92.9%）使用過卡培他濱，33例（78.6%）應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物，30例（71.4%）使用過長(zhǎng)春瑞濱，12例（28.6%）使用過吉西他濱，21例（50.0%）使用過鉑類，再進(jìn)一步化療的有效性通常很低，為了使以上患者多一次維持治療的機(jī)會(huì)，可聯(lián)合或單用依托泊苷進(jìn)行維持節(jié)拍化療。本研究結(jié)果顯示，患者中位PFS可達(dá)4.2（1.4，10.5）個(gè)月。一般認(rèn)為，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)用常規(guī)治療手段（放療、化療等）不可治愈。患者經(jīng)多線治療后對(duì)化療的耐受性較差，此時(shí)治療的目的僅在于減輕癥狀，改善生存質(zhì)量。但是，貿(mào)然中斷治療將會(huì)增加患者心理負(fù)擔(dān)甚至導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此維持治療的概念被提了出來。為了延長(zhǎng)患者的無病生存期，需要選擇一個(gè)可以用于維持治療且滿足高效、低毒要求的藥物需，進(jìn)而延長(zhǎng)患者接受治療的時(shí)間，并最終延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總生存期[11]。本研究結(jié)果顯示，依托泊苷膠囊可作為晚期乳腺癌維持治療的一種選擇。

由于依托泊苷膠囊實(shí)用劑量不一，對(duì)于患者耐受性方面，國外有關(guān)于口服依托泊苷膠囊后因敗血癥或腹瀉致死的報(bào)道[12]。國內(nèi)研究顯示，口服依托泊苷膠囊常采用50 mg/d的劑量，療效較好且不良反應(yīng)較輕[13]。在本研究中，主要毒副反應(yīng)是白細(xì)胞減少，其中1或2級(jí)中性粒細(xì)胞減少率為28.6%，3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少率為11.9%，同時(shí)1或2級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率為28.6%，其他不良反應(yīng)包括血小板減少2例，口腔潰瘍2例，貧血3例，乏力3例，均在可控范圍，且無患者因不良反應(yīng)而中斷治療。

綜上，采用口服依托泊苷膠囊節(jié)拍化療治療多線治療失敗的晚期乳腺癌具有一定效果，且經(jīng)濟(jì)、方便、耐受性好，筆者認(rèn)為是治療晚期乳腺癌的較好選擇之一。

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（收稿日期：2020-05-09） （本文編輯：李盈）