安羅替尼三線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的效果

趙文文 肖超 馮青青 阮岱瑋 趙文飛 魏紅梅

[摘要] 目的 探討安羅替尼三線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（E-SCLC）的效果及安全性。方法 選取15例E-SCLC三線及以上治療病人，口服安羅替尼12 mg/d，服藥2周停藥1周為1個治療周期，每治療2個周期后進(jìn)行1次療效評估。結(jié)果 15例病人均完成安羅替尼單藥2～8周期治療，隨訪1.9～7.4個月，療效為部分緩解2例、疾病穩(wěn)定9例、疾病進(jìn)展4例，疾病控制率為73.3%。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.3個月，ECOG評分0～1分組中位PFS明顯長于ECOG評分2分組，差異有顯著性（P=0.004）。不良反應(yīng)有高血壓（3例）、疲乏（4例）、手足綜合征（2例）等，主要為1～2級，未發(fā)生4級及以上的不良反應(yīng)。結(jié)論 安羅替尼治療E-SCLC效果顯著，不良反應(yīng)較輕。ECOG評分良好的病人具有更好的臨床獲益。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌;安羅替尼;血管生成抑制劑;藥物療法;治療結(jié)果

[中圖分類號] R739.9 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）06-0727-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.179 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20201016.1125.006.html;

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical effect and safety of anlotinib as the third-line treatment of extensive-stage small cell lung cancer （E-SCLC）. Methods A total of 15 patients with E-SCLC who underwent third-line treatment or above were enrolled and were given oral anlotinib 12 mg/d. Each treatment cycle was 2 weeks of administration followed by 1 week of drug withdrawal， and clinical outcome was evaluated every two treatment cycles. ?Results All 15 patients completed 2-8 cycles of monotherapy with anlotinib and were followed up for 1.9-7.4 months. Among the 15 patients， 2 achieved partial remission， 9 achieved stable disease， and 4 experienced disease progression; the disease control rate was 73.3%. The median progression-free survival （PFS） time of the 15 patients was 4.3 months， and the patients with an ECOG score of 0-1 had a significantly longer median PFS time than those with an ECOG score of 2 （P=0.004）. Major adverse reactions included hypertension （3 patients）， fatigue （4 patients）， and hand-foot syndrome （2 patients）， which were mainly grade 1-2 reactions， and no grade 4 adverse events or above were observed in this study. ?Conclusion Anlotinib has a marked clinical effect in the treatment of E-SCLC， with relatively mild adverse reactions， and the patients with a lower ECOG score tend to gain better clinical benefits.

[KEY WORDS] small cell lung carcinoma; anlotinib; angiogenesis inhibitors; drug therapy; treatment outcome

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。統(tǒng)計顯示，2018年肺癌病人占全球癌癥新發(fā)和死亡病例的首位[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌 （SCLC），其中SCLC病人占肺癌總數(shù)15%～20%[2-4]，而且60%～70%病人在確診時即為廣泛期。SCLC較NSCLC侵襲性更強(qiáng)，雖然其對放化療敏感，但易復(fù)發(fā)并快速進(jìn)展。二線治療進(jìn)展后廣泛期SCLC（E-SCLC）再化療的有效率非常低，病人很難獲益[5]。有研究顯示，多靶點抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）用于SCLC三線治療可使病人臨床獲益[6-7]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種多靶點小分子TKI藥物[8-10]。目前有關(guān)安羅替尼膠囊三線治療E-SCLC報道較少。本文探討安羅替尼膠囊治療E-SCLC的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年6月—2019 年12月，我院應(yīng)用安羅替尼治療E-SCLC病人15例，男12例，女3例;年齡 41～75歲，平均（57.14±4.21）歲。其中ECOG評分 0分3例，1分5例，2分7例;有吸煙史10例，腦轉(zhuǎn)移6例，放射治療史8例。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲，ECOG評分0～2分;②經(jīng)病理學(xué)檢查確診、復(fù)治的E-SCLC病人，具有可測量病灶;③既往至少接受過兩種系統(tǒng)性化療方案治療后疾病進(jìn)展（PD）的E-SCLC病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期<3 個月;②既往使用過其他抗血管生成靶向藥物、免疫抑制劑的病人;③過敏體質(zhì)病人;④有神經(jīng)、精神病史及癡呆病人;⑤伴其他惡性腫瘤病人。

1.2 治療方法

病人每日空腹服用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）1粒（12 mg），連續(xù)口服2周停藥1周，即3周為1個治療周期，直至PD或不能耐受。期間根據(jù)不良反應(yīng)程度調(diào)整鹽酸安羅替尼劑量為10 mg或8 mg，如劑量為8 mg仍無法耐受，則永久停藥。

1.3 療效評價

所有病人在完成第2個治療周期后進(jìn)行療效評估，此后每2個治療周期后進(jìn)行1次評估。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和PD[11]。疾病控制率（DCR）指CR、PR和SD且維持4周以上的病例數(shù)占可評價療效病人的比例。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為自入組至PD、病人死亡或末次隨訪時間。隨訪截止時間為2020年4月10日，無失訪病人。

1.4 安全性評價

藥物不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）5.0版進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存時間比較采用Log Rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 治療效果

本文15例病人完成2～8周期治療，其中PR者2例，SD者9例，PD者4例，DCR為73.3%。隨訪1.9～7.4個月，15例病人中位PFS為4.3個月（95% CI=3.1～5.5個月），ECOG評分0～1分組中位PFS為4.8個月（95% CI=4.2～5.4個月），ECOG評分2分組中位PFS為2.7個月（95%CI=1.9～3.2個月），兩組中位PFS比較差異有顯著性（P=0.004）。見圖1。

2.2 藥物不良反應(yīng)

治療期間病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有高血壓、食欲下降、疲乏等，主要為1～2級，未發(fā)生4級及以上的不良反應(yīng)。此外，有2例病人出現(xiàn)2種及2種以上的不良反應(yīng)。見表1。1例病人因出現(xiàn)鼻出血將藥物減量至10 mg，1例出現(xiàn)3級手足綜合征將藥物減量至8 mg。無治療相關(guān)死亡。

3 討 ?論

近年來，分子靶向治療在NSCLC治療方面不斷取得突破性進(jìn)展。E-SCLC為一種難治性腫瘤，三線治療病人的客觀反應(yīng)率（ORR）不足30%，中位生存期僅為4.0～5.0個月。安羅替尼是目前國內(nèi)唯一批準(zhǔn)用于SCLC三線治療的抗血管生成的多靶點小分子TKI藥物。有研究顯示，難治、多線復(fù)發(fā)的SCLC病人應(yīng)用安羅替尼治療的PFS較安慰劑組提高了3.4個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了81%[12]。安羅替尼可顯著延長放化療失敗、對靶向治療藥物耐藥或無法耐受放化療的SCLC病人生存時間。

抗血管生成是晚期肺癌重要的治療手段之一，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）在腫瘤血管形成的過程中發(fā)揮重要作用，其可通過增加微血管通透性、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等作用促進(jìn)腫瘤異常血管的生成[13]。安羅替尼為TKI，可通過抑制血管生成相關(guān)的信號通路，強(qiáng)效抑制VEGFR、血小板衍生生長因子（PDGF）受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和C-Kit等多個靶點，達(dá)到抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[14]。

本研究15例E-SCLC病人均完成了2～8個療程治療，其中PR者2例，SD者9例，PD者4例，DCR為73.3%;隨訪1.9～7.4個月，病人的中位PFS長達(dá)4.3個月，與相關(guān)研究結(jié)果一致[15]。由于本文病例有限，且觀察時間較短，未對安羅替尼治療病人總生存期進(jìn)行統(tǒng)計分析。本文結(jié)果還顯示，ECOG評分0～1分組中位PFS明顯長于2分組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示安羅替尼治療對ECOG評分良好的病人具有更好的臨床獲益。安羅替尼常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、疲乏和手足綜合征等，本文病人的不良反應(yīng)多為1～2級，僅2例發(fā)生3級不良反應(yīng)，表現(xiàn)為高血壓和手足綜合征。本研究中出現(xiàn)高血壓病人給予降壓藥物治療后，血壓均降至正常范圍內(nèi)。對于發(fā)生手足綜合征的病人可酌情局部使用潤膚霜、尿素霜、糖皮質(zhì)激素軟膏等藥物治療。安羅替尼抑制VEGF信號傳導(dǎo)通路可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性引起凝血功能障礙，從而降低傷口愈合能力，增加出血風(fēng)險。本研究中1例病人出現(xiàn)2級鼻出血，安羅替尼減量至10 mg后出血消失。本研究中安羅替尼治療病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)，通過對癥治療和安羅替尼減量后均得到控制，無因不良反應(yīng)而停藥者。此外，安羅替尼是口服藥物，臨床應(yīng)用中病人接受程度高。

綜上所述，對于二線化療失敗的E-SCLC病人，應(yīng)用安羅替尼三線治療效果較好，ECOG評分良好的病人臨床獲益更多。并且該藥物安全性及耐受性良好。但由于本研究樣本量小，且未進(jìn)行隨機(jī)對照研究，結(jié)果存在一定的偏倚。因此，安羅替尼三線治療E-SCLC價值有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（6）：394-424.

[2] JEMAL A， SIEGEL R， XU J Q， et al. Cancer statistics， 2010[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2010，60（5）：277-300.

[3] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics[J]. CA-Cancer J Clin， 2015，64（1）：5-29.

[4] 孫可欣，鄭榮壽，曾紅梅，等. 2014年中國肺癌發(fā)病和死亡分析[J]. 中華腫瘤雜志， 2018，40（11）：805-811.

[5] HOWINGTON J A， BLUM M G， CHANG A C， et al. Treatment of stage Ⅰ and Ⅱ non-small cell lung cancer： diagnosis and management of lung cancer， 3rd Ed： American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest， 2013，143（5 Suppl）：e278S-e313S.

[6] SHAO L， WANG W X， SONG Z B， et al. The efficacy and safety of anlotinib treatment for advanced lung cancer[J]. OncoTargets and Therapy， 2019，12：6549-6554.

[7] FAN Y， HUANG Z， LI W， et al. P1.12-01 A single-arm multi-center phase Ⅱ study of apatinib in patients with ES-SCLC after second/third-line chemotherapy[J]. Journal of Thoracic Oncology， 2018，13（10）：S573.

[8] 金振興，杜秀平. 鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 臨床與病理雜志， 2020，40（4）：905-912.

[9] 王俊，冉鳳鳴，金兵. 安羅替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤， 2019，28（5）：359-366.

[10] 斯曉燕，王漢萍，張曉彤，等. 安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌16例臨床分析[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2018，57（11）：830-834.

[11] EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. European Journal of Can-cer （Oxford， England： 1990）， 2009，45（2）：228-247.

[12] CHENG Y， WANG Q， LI K， et al. OA13.03 anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC： a multicentre， randomized， double-blind phase 2 trial[J]. Journal of Thoracic Oncology， 2018，13（10）：S351-S352.

[13] JAYSON G C， KERBEL R， ELLIS L M， et al. Antiangioge-nic therapy in oncology： current status and future directions[J]. Lancet （London， England）， 2016，388（10043）：518-529.

[14] LIN B Y， SONG X M， YANG D W， et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， PDGFRβ and FGFR1[J]. Gene， 2018，654：77-86.

[15] CHENG Y， WANG Q， LI K， et al. Anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC： a multicentre， randomized， double-blind phase 2 trial[J]. Journal of Thoracic Oncology， 2018，13（10）：S351-S352.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）