達比加群酯與華法林用于冠心病合并心房顫動中的效果及安全性比較

危鳳藕 張肇倩 池建昌 尤立蕊 鄭延紅

兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院內科，北京 100089

心房顫動（簡稱房顫）為臨床中較常見的一種心律失常類型，本病發(fā)生時可導致心房內血液瘀滯，促使血栓形成，進而誘發(fā)動脈栓塞癥，危及患者生命安全。同時，房顫與冠心病有著諸多共同危險因素，故在臨床中上述兩種疾病往往共存，當前約有41.8% 的房顫患者合并冠心病[1]。當前國內外臨床指南均推薦冠心病患者予以抗血小板聚集治療，而對于房顫推薦采用抗凝治療以預防腦卒中、急性心肌梗死等血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生，故抗凝及抗血小板聚集是冠心病合并房顫治療的主要內容[2]。WOEST 試驗研究證實[3]，冠心病合并房顫患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療后應用華法林、氯吡格雷聯(lián)合治療的抗凝效果較好，能夠降低栓塞性疾病發(fā)生風險。然而，華法林應用過程中需密切進行凝血指標監(jiān)測，且有個體差異大、出血風險高等不足，具有一定的局限性[4]。達比加群酯為新型的抗凝藥，無需定期進行凝血功能監(jiān)測，通常應用固定劑量即可起到穩(wěn)定的抗凝效果[5]。本研究比較達比加群酯與華法林在冠心病合并房顫治療中的臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年4 月～2019 年4 月我院收治的冠心病合并房顫患者82 例進行研究，符合中華醫(yī)學會心血管病分會制定的相關診斷標準[6]。納入標準：經(jīng)心電圖檢查確診，且非瓣膜病性心房顫動患者卒中發(fā)生風險評分（CHA2DS2-VASc）＞2 分，患者臨床資料齊全，對本研究內容知情，簽署同意書。排除標準：有腦出血疾病史、出血傾向疾病、嚴重肝腎臟器疾病，或進行心臟瓣膜手術、無法堅持進行INR 監(jiān)測者。

根據(jù)治療方案不同進行分組，A組（n=41）男22例，女19 例，年齡66 ～86 歲，平均（75.1±7.9）歲，冠心病病程3 ～14 年，平均（7.23±1.52）年，房顫病程2 ～6 年，平均（3.04±0.88）年，基礎疾?。?2 例高血壓，14 例糖尿病，27 例高脂血癥；B 組（n=41）男24 例，女17 例，年齡63 ～87 歲，平均（75.2±7.9）歲，冠心病病程2 ～15 年，平均（7.04±1.57）年，房顫病程1 ～9 年，平均（3.26±0.83）年，基礎疾?。?0 例高血壓，11 例糖尿病，28 例高脂血癥。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均予以擴血管、調脂、抗心律失常、硝酸酯類藥物、β 受體阻斷劑等常規(guī)治療，并根據(jù)患者實際病情予以降壓、降糖治療，在此基礎上，A 組采用氯吡格雷聯(lián)合達比加群酯治療，氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie，J20130083，規(guī) 格75mg/ 片）口服，75mg/ 次，1 次/d；達比加群酯（上海勃林格殷格翰，J20130064，110mg/ 粒）口服，110mg/ 次，2 次/d。B 組采用氯吡格雷聯(lián)合華法林治療，氯吡格雷用法用量與A 組相同，華法林（上海福達，H31020993，規(guī)格：2.5mg/ 片）口服，初始劑量為1.25mg/d，用藥治療3d 進行國際標準化比率（INR）監(jiān)測，若INR值少于2.0，適當增加華法林劑量0.5 ～1.0mg/d，直至達到INR 目標值2 ～3。兩組持續(xù)抗凝治療均隨訪1 年。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組治療總有效率。療效判斷標準[7]：顯效，經(jīng)治療后，心悸、胸悶等癥狀顯著減輕，且房顫病情基本得到控制；有效，心悸、胸悶癥狀有改善，每月房顫發(fā)作頻率有所降低；無效，冠心病癥狀、房顫發(fā)作頻率無改善，或病情加重、患者死亡等；（2）比較兩組治療前、治療12 個月后凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）指標變化情況；（3）隨訪1 年，并比較兩組血運再次重建、急性心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中等血栓栓塞事件發(fā)生情況；（4）比較兩組患者用藥期間出血事件發(fā)生情況，包括一般出血（皮下瘀點瘀斑、牙齦出血、糞便隱血試驗陽性、血尿、鼻出血、陰道出血）、出血性腦卒中、顱外大出血（大咯血、消化道出血）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料以[n（%）] 表示，行χ2檢驗，計量資料以（）表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

A 組的治療總有效率為95.12%，與B 組的92.68% 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者治療前后各項凝血功能指標比較

治療前，兩組PT、APTT、TT、FIB 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經(jīng)治療后兩組上述各項指標的檢測值均優(yōu)于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較

隨訪1 年，兩組的血運再次重建、急性心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中等血栓栓塞事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后各項凝血功能指標比較

表3 兩組血栓栓塞事件發(fā)生情況比較

表4 兩組出血事件發(fā)生率比較

2.4 兩組出血事件總發(fā)生率比較

A 組出血事件總發(fā)生率為7.32%，與B 組的24.39%比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

血栓栓塞是導致冠心病合并房顫患者致殘、致死的主要危險因素，故需對本病長期進行抗凝治療以改善預后，但當前臨床尚無本病抗凝治療最佳方案推薦。以往國內普遍應用華法林聯(lián)合抗血小板聚集藥物（氯吡格雷或阿司匹林）進行抗凝治療。華法林屬于香豆素類口服抗凝藥，此藥整體結構與維生素K 類似，可競爭性抵抗維生素K 的藥理作用，進而使肝細胞中的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成受到抑制，同時還可對凝血酶誘導的血小板聚集反應產(chǎn)生抑制效果，進而發(fā)揮抗凝、抗血小板聚集的作用，其療效雖獲得臨床認可[8]，然而，此藥起效較為緩慢，藥效也易受藥物、飲食、疾病等多種因素影響，此外其在使用過程中需定期監(jiān)測INR 值，適時調整藥物劑量以預防出血[9]。達比加群酯為新型的口服抗凝藥，其抗凝機制主要是對凝血酶產(chǎn)生直接抑制作用，可特異性與凝血酶的纖維蛋白位點相結合，進而抑制纖維蛋白原降解，預防血栓形成[10]。相關研究也發(fā)現(xiàn)[11]，與華法林比較，達比加群酯具有起效迅速、療效佳、治療中無需監(jiān)測INR 等特點，具有顯著的臨床優(yōu)勢。本研究結果提示，兩組治療總有效率及血栓栓塞事件總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，且兩組患者治療后的PT、APTT、TT、FIB檢測值顯著優(yōu)于治療前，但組間差異無統(tǒng)計學意義，提示達比加群酯與華法林均可良好控制冠心病合并房顫患者的病情穩(wěn)定，且具有較高的抗凝有效性，利于預防缺血性腦卒中等栓塞性疾病發(fā)生。

然而，抗凝治療不可避免的會增加出血發(fā)生風險，出血可分為輕微出血與嚴重出血，輕微出血包括皮膚黏膜瘀斑、牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)過多等；嚴重出血包括消化道出血、血尿等，病情嚴重的可能發(fā)生顱內出血，嚴重危及患者的生命安全。RE-LY 的研究[12]旨在對兩種劑量達比加群酯與華法林治療房顫的臨床效果及安全性進行比較，共納入18 113 例非瓣膜性房顫患者并將其隨機分為3 組，分別予以達比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）、達比加群酯（150mg/ 次，2 次/d）、華法林治療，隨訪2 年發(fā)現(xiàn)，達比加群酯（150mg/ 次，2 次/d）組患者體循環(huán)栓塞、卒中發(fā)生率顯著低于華法林組，且其嚴重出血事件發(fā)生率與華法林組相似；而達比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）組體循環(huán)栓塞、卒中發(fā)生率與華法林組相似，但其嚴重出血事件發(fā)生率明顯低于華法林組。

本研究結果顯示，與華法林比較，達比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）使用過程中出血相關事件總發(fā)生率更低，表明達比加群酯使用的安全性更高。分析其原因主要是達比加群酯為小分子前體藥物，服用后可迅速在肝臟、血漿中經(jīng)酯酶催化降解為達比加群，成為血漿中的重要活性成分，減少纖維蛋白生成，進而降低出血率[13]。但需注意，當達比加群酯過度抗凝時依然會發(fā)生出血事件，而發(fā)生嚴重出血時臨床可應用達比加群酯特異性逆轉劑—依達賽珠單抗進行治療，該藥能迅速地、特異性逆轉達比加群酯的抗凝作用[14]，而且此藥在中國已被批準，表明了達比加群酯是第一種擁有特異性逆轉劑的新型抗凝藥物，故其使用安全性得到有效的保障，也標志著抗凝治療進入了一個新階段。此外，有文獻報道患者服用達比加群酯后易出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐、消化不良等不良反應，故需聯(lián)合胃黏膜保護劑，預防消化道不適癥狀，以提高長期用藥治療的耐受性[15]。

綜上所述，達比加群酯與華法林在冠心病合并房顫治療中的抗凝效果相當，均能有效減少心腦血管不良事件發(fā)生，但達比加群酯的出血風險更低，且擁有特異性逆轉劑，顯著提高治療安全性，值得推廣應用。