對氨基水楊酸異煙肼聯合左氧氟沙星方案治療首次復治涂陽肺結核的近期療效評估

辛朝雄 李鴻檳 郭蘇珊 彭東東 陳壯濠

1. 廣東省汕頭市結核病防治所醫療科，廣東汕頭 515031；2. 廣東省汕頭市結核病防治所行政科，廣東汕頭 515031

我國是全球耐藥結核病高負擔國家之一[1]。有研究表明，復治是耐藥，特別是耐多藥的危險因素[2]，復治患者比初治患者更容易產生耐藥及耐多藥。目前，在我國的結核病控制規劃（NTP）中，對所有復治涂陽肺結核患者均采用世界衛生組織（WHO）推薦的標準復治化療方案。然而國內有學者研究報道，不同類別的復治涂陽肺結核患者，應用同一復治方案，其療效存在明顯差異[3-4]。復治肺結核的療效及預后，將直接影響到耐藥結核病的控制成果，更關系到國家結核病控制規劃的成敗。本研究選取2017 年9 月～2019 年3 月我所收治的復治涂陽肺結核患者80 例作為研究對象，探討對氨基水楊酸異煙肼聯合左氧氟沙星方案治療首次復治涂陽肺結核的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據患者病史、胸部影像學及實驗室等相關檢查，參照2005 年中華醫學會臨床診療指南制定的標準進行臨床診斷[5]。選取2017 年9 月～2019 年3 月廣東省汕頭市結核病防治所門診確診為首次復治涂陽肺結核患者80 例作為研究對象，病例類型包括初治失敗、返回、規則用藥滿療程復發、其他（因其他原因不規律化療超過1 個月），按隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組各40 例。試驗組中男22 例，女18 例，年齡26 ～61 歲，平均（42.9±9.8）歲，病程1 ～40 個月，其中18 例受累肺野＜4 個，22 例受累肺野≥4 個，27 例肺部有空洞，痰涂片（+） 7 例，（++）13 例，（+++）10 例，（++++）10 例；對照組中男24 例，女16 例，年齡28 ～63 歲，平均（44.2±9.9）歲，病程1.5 ～41 個月，其中15 例受累肺野＜4個，25例受累肺野≥4個，28例肺部有空洞，痰涂片（+）5 例，（++）12 例，（+++）11 例，（++++）12 例。兩組患者性別、年齡、病程、病灶范圍、痰菌情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）自愿作為受試對象，簽署知情同意書；（2）年齡18 ～65 歲；（3）治療前痰抗酸桿菌涂片陽性和（或）痰培養（Bactec MGIT 960）陽性，經菌種鑒定提示結核分枝桿菌復合群；（4）從未使用過試驗方案中的藥物或藥敏試驗顯示對本方案中的藥物均敏感；（5）糖尿病患者無明確糖尿病并發癥，空腹血糖控制在≤7.0mmol/L。

排除標準：（1）對方案中任一藥物耐藥者；（2）血行播散型肺結核、結核性胸膜炎或合并肺外結核者；（3）HIV 感染或合并其他免疫系統疾病患者；（4）治療前2 個月內使用過免疫抑制劑者；（5）孕婦；（6）嚴重心、肝、腎疾病者，精神性疾病和癲癇病者。

對符合上述診斷標準的患者經知情告知及征求同意后，經我所醫學倫理委員會討論決定后，按照2008 年版《中國結核病防治規劃實施工作指南》的流程進行登記[6]，納入項目治療和督導管理。

1.3 治療方法

試驗組采用3 對氨基水楊酸異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 左氧氟沙星/6 對氨基水楊酸異煙肼+ 利福平+ 左氧氟沙星（3PaRZLfx/6PaRLfx）方案，對照組采用2 異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+乙胺丁醇+ 鏈霉素/6 異煙肼+ 利福平+ 乙胺丁醇或3 異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 乙胺丁醇/6 異煙肼+ 利福平+ 乙胺丁醇（2HRZES/6HRE 或3HRZE/6HRE）標準化方案[ 不接受鏈霉素S 或無條件肌肉注射S 者用此方案]，所有患者在治療中均常規加用葡醛內酯片（廣東邦民制藥廠有限公司，H12020230）進行保肝治療。藥物具體劑量為：對氨基水楊酸異煙肼片（Pa，重慶華邦制藥有限公司，H50022019），0.5g/ 次，口服，2 次/d；異煙肼片（H，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022350），0.3g/ 次，口服，1 次/d；利福平膠囊（R，沈陽紅旗制藥有限公司，H21021905），體重＜50kg，0.45g/ 次，口服，1 次/d，空腹頓服，體重≥50kg，0.6g/ 次，口服，1 次/d，空腹頓服；吡嗪酰胺片（Z，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022354），1.5g/ 次，口服，1 次/d；乙胺丁醇片（E，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022349），體重＜50kg，0.75g/ 次，口服，1 次/d，體重≥50kg，1.0g/ 次，口服，1 次/d；鹽酸左氧氟沙星膠囊（Lfx，海南普利制藥有限公司，H20057731），0.4g/ 次，口服，1 次/d；鏈霉素針（S，華北制藥股份有限公司，H13023985），0.75g/ 次，肌注，1 次/d；葡醛內酯片0.2g/ 次，口服，3 次/d。上述方案若治療至第2 個月末痰菌仍陽性，則延長1 個月的復治強化期方案治療，同時在第3 個月末增加查痰涂片一次。管理方式為全程督導（即DOTS）。

1.4 觀察項目及監測指標

（1）痰抗酸桿菌檢查：按《結核病診斷實驗室檢驗規程》[7]進行。治療前查痰涂片三張及痰結核菌培養1 次（陽性者加藥敏試驗，藥物敏感試驗采用比例法），治療中第2、5 個月末和療程結束時按要求復查痰涂片兩張；治療至第2 個月末痰菌仍陽性者，在第3 個月末增加查痰涂片一次。（2）胸部X 線檢查：治療前與治療中每2 個月及療程結束時復查DR 胸片一次，記錄病灶吸收情況及空洞變化。（3）實驗室檢查：治療前檢查肝腎功能、血尿常規、乙肝病毒標志物、血糖，心電圖，視力聽力等；治療中每個月復查肝腎功能、血尿常規，必要情況下適當增加檢查頻率。（4）臨床觀察：觀察治療前后臨床癥狀變化，記錄治療后第2、5 月末和療程結束時的痰結核菌陰轉率、胸部X 線病灶吸收和空洞閉合等情況。（5）不良反應：詳細記錄治療過程中的藥物不良反應，進行分析并及時處理，對退組病例進行分析。

1.5 治療轉歸及療效判斷標準

1.5.1 治療轉歸[6]治愈：涂陽肺結核患者完成規定的療程，連續2 次痰涂片結果陰性，其中1 次是治療末的涂片。完成療程：涂陽肺結核患者完成規定的療程，最近一次痰檢結果陰性，完成療程時無痰檢結果。失敗：涂陽肺結核患者治療至第5 個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性的患者。死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。丟失：肺結核患者在治療過程中中斷治療超過2 個月，或由結防機構轉出后，雖經醫生努力追訪，2 個月內仍無信息或已在其他地區重新登記治療。不能評價：包括患者轉診到其他醫療機構或不知其治療轉歸。治療成功：包括治愈和完成療程。

1.5.2 療效判定[5]以患者痰結核分枝桿菌結果、胸部X 線表現等作為療效判定的主要依據，參照2005 年中華醫學會臨床診療指南制定的標準。細菌學檢查評價：痰涂片以連續2 個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉；痰培養以陰性為陰轉。影像學檢查評價：病變范圍以所有病灶相加后所占肺野數計算。（1）病灶吸收情況判斷。顯著吸收：病灶吸收面積≥原病灶面積1/2；吸收：病灶吸收面積＜原病灶面積1/2；不變：病灶面積無明顯改變；惡化：病灶面積擴大或出現新病變。病灶吸收率是指病灶顯著吸收及吸收患者占該組患者的比率。（2）空洞變化情況判斷。閉合：空洞閉合或阻塞閉合；縮小：空洞縮小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2；增大：空洞增大＞原空洞直徑1/2。空洞閉合率是指空洞閉合或阻塞閉合患者占該組患者的比率；空洞縮小率是指空洞閉合及空洞縮小患者占該組患者的比率。

1.6 統計學方法

應用SPSS16.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后兩組患者痰菌陰轉情況比較

治療2 個月末，試驗組的痰菌陰轉率同對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但治療3、5 個月末及完成療程時，試驗組的痰菌陰轉率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05），見表1。

表1 治療后兩組患者痰菌陰轉情況比較[n（%）]

2.2 治療后兩組患者病灶吸收情況比較

完成療程時，試驗組的病灶吸收率明顯高于對照組，而病灶惡化例數少于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療后兩組患者空洞閉合情況比較

完成療程時，試驗組的空洞閉合率和縮小率均高于對照組，但空洞縮小率比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 完成療程時兩組患者治療轉歸情況比較

完成療程時，試驗組的總治療成功率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表4。

2.5 不良反應

試驗組中共有13 例患者出現藥物不良反應，不良反應發生率為32.50%；對照組中共有15 例患者出現藥物不良反應，不良反應發生率為37.50%，兩組患者在不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.220，P＞0.05）。除對照組中有1 例患者因肝損害累計停藥時間超過2 個月而脫落外，其他患者經加強護肝、升白細胞及其他對癥處理后，癥狀均減輕或緩解而不影響療程。

表2 治療后兩組患者病灶吸收情況比較

表3 治療后兩組患者空洞閉合情況比較

表4 完成療程時兩組患者治療轉歸情況比較

3 討論

復治涂陽肺結核是指初治涂陽化療失敗（經規律治療療程結束時持續排菌的患者）和治療療程結束后痰涂片復陽者[8]。我國是結核病的高發地區，每年登記報告的肺結核患者約90 萬例，其中約有4 ～5 萬例為復治涂陽肺結核患者[1]。此類患者構成較為復雜，包含初治失敗、復發、其他復治等，而且病程較長，耐藥發生率高，臨床療效明顯比初治低，是肺結核中較為難治的一種類型，引起我國乃至全球的高度重視。

對于這些復治患者的治療，目前國際上大多采用WHO 推薦的含S 的標準化治療方案，我國自20 世紀90 年代初以來，同樣推薦復治涂陽肺結核患者采用WHO 的標準化方案，并且治愈了大量的患者，為我國結核病疫情的有效控制發揮了重要作用[9]。但近些年來，國內外專家學者對這一方案的有效性一直頗有爭議，因為隨著耐藥疫情的上升，復治肺結核人群耐藥患者比例不斷增加，耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病（MDR-TB）的流行已嚴重削弱了我國實施遏制結核病策略取得的成果，阻礙了我國對結核病防治的進程，成為嚴重的公共衛生和社會問題[10]。國內研究報道“標準復治化療方案” 的治療成功率在54% ～84%[3-4]，療效差別較大，不盡人意。因此，現階段在推行標準化治療方案的同時，探討新的多元化的復治化療方案具有積極的意義，既是對標準復治化療方案的必要補充，也是規范和優化復治化療的重要組成部分[11]。

本研究方案中的對氨基水楊酸異煙肼（力克菲蒺/Pa），是由異煙肼和對氨基水楊酸（PAS）組成的分子化合物，其作用機制可能為PAS 結合在異煙肼分子結構的N 位點，有效延緩異煙肼在體內的乙酰化過程，使異煙肼在血液中維持較高、較久的血藥濃度，從而顯著增強了異煙肼的抗結核效果[12]。有研究顯示，其抗結核活性比單獨服用異煙肼強5 倍，毒性作用卻較異煙肼低，對部分耐異煙肼或PAS 菌株仍敏感，臨床上主要與其他抗結核藥聯合用于治療各種肺結核[13-14]。左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，其作用機制主要通過抑制結核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉酶（拓撲異構酶Ⅱ）A 亞單位，阻止DNA 的復制、轉錄而殺菌。左氧氟沙星具有抗菌譜廣，抗菌作用強，口服吸收快，在呼吸道和黏膜及肺組織蓄積，達到有效治療濃度，同時可以滲入巨噬細胞內，殺滅細胞內的結核菌，具有良好的抗結核分枝桿菌活性[15]，且其不良反應小，對肝腎功能影響不大，患者耐受性較好，是二線抗結核病的核心藥物，主要適用于各類型復治、耐藥肺結核病的治療及部分非結核分枝桿菌病的治療。

本研究結果顯示，試驗組在療程結束時的痰菌陰轉率和病灶吸收率均明顯高于對照組，說明對氨基水楊酸異煙肼聯合左氧氟沙星方案在促使復治涂陽肺結核患者痰菌陰轉及病灶吸收方面均具有顯著的優勢；在治療轉歸方面，試驗組的治愈例數及治療成功率也均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.01），其原因可能由于本方案中對氨基水楊酸異煙肼聯合左氧氟沙星一方面可發揮協同抗結核作用，增強機體持續殺菌、抑菌能力，使病灶內的菌群被消滅，病灶得以修復，血供改善，最終促進病灶吸收好轉及痰菌陰轉[16]；另一方面與傳統標準復治方案比較，本方案有望增加聯合用藥中敏感藥物的種類，減少因藥物耐藥導致的治療失敗率，從而提高復治涂陽肺結核患者的治療成功率。

在藥物不良反應方面，兩組比較差異無統計學意義（P ＞0.05），且不良反應程度相對較輕，經對癥處理后均可緩解，說明本方案安全性良好，患者依從性高。但試驗中近1/3 的不良反應發生率仍暴露出目前復治患者在治療過程中不良反應發生率較高，應引起臨床醫生的重視和謹慎用藥。

綜上所述，對氨基水楊酸異煙肼聯合左氧氟沙星方案治療首次復治涂陽肺結核能夠加快痰菌陰轉，促進病灶吸收及空洞閉合，提高治療成功率，且不良反應小，患者耐受性好，可作為復治肺結核化療的選擇方案之一。但本研究的納入病例相對較少，且觀察周期較短，對遠期的復發率等評估尚待進一步研究。