急性腦梗死患者在靜脈溶栓后聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的療效評估

瞿小鋒 高 陽 王禮玲 任桃杰

江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇鹽城 224000

急性腦梗死患者在發(fā)病4.5h 內(nèi)，排除溶栓禁忌證后行靜脈溶栓治療已被多個臨床試驗證明是安全且有效的[1-2]。但靜脈溶栓只是急性腦梗死治療的第一步，內(nèi)科規(guī)范化治療對于急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)起著重要作用，但目前對于靜脈溶栓后相關(guān)藥物治療效果的報道較少。銀杏二萜內(nèi)酯是一種銀杏葉提取物，具有神經(jīng)保護(hù)作用、抑制血小板聚集等作用，本研究對比分析靜脈溶栓后應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，選取2019 年1 月～2020 年1 月于我院行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共142 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時間為4.5h；（3）相關(guān)影像學(xué)檢查已排除顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在靜脈溶栓禁忌證；（2）溶栓后24h復(fù)查頭顱CT 提示出血轉(zhuǎn)歸。所有患者采用系統(tǒng)隨機(jī)化法分為觀察組與對照組。觀察組78 例，其中男42 例，女36 例，平均年齡（66.2±11.2）歲。對照組64 例，其中男38 例，女26 例，平均年齡（65.8±13.6）歲。兩組患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂病史、吸煙史以及發(fā)病到溶栓時間（ONT）比較（表1），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后迅速完善頭顱CT 平掃、血常規(guī)、凝血常規(guī)等相關(guān)檢查，排除靜脈溶栓禁忌證，評估患者靜脈溶栓的出血風(fēng)險，根據(jù)患者體重采用0.6mg/kg 或0.9mg/kg 進(jìn)行計算重組組織型纖溶酶原激活物（商品名：愛通立，Actilyse 德國Boehringer Ingelheim，S20160055）的使用劑量，最大劑量＜90mg，先將10% 的劑量靜脈推注，其余劑量持續(xù)靜脈滴注，共治療60min。靜脈溶栓后24h復(fù)查頭顱CT 排除出血后，予以雙抗、調(diào)脂、改善血液循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等內(nèi)科常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，Z20120024）25mg，加入0.9% 氯化鈉注射液250mL 中稀釋后，緩慢靜脈滴注，1 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患者的基本信息，梗死的部位、入院時與治療7d 后的NIHSS 評分、治療后90d 的mRS評分，以及規(guī)范化治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸的病例數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。治療90d 后通過門診或電話隨訪，評估兩組患者的mRS 評分，將mRS 評分≤2分定義為預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t 檢驗。不符合正態(tài)分布用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療7d后的NIHSS評分比較

兩組治療7d 后的NIHSS 評分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；但兩組治療7d 后的NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療7d后的NIHSS評分比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組治療90d后良好預(yù)后情況的比較

治療90d 后，觀察組良好預(yù)后率為69.2%（54/78），對照組良好預(yù)后率為48.4%（31/64），觀察組的良好預(yù)后率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.326，P=0.012）。

2.3 兩組出血轉(zhuǎn)歸發(fā)生率的比較

兩組患者治療1 周后復(fù)查頭顱CT 提示共11 例患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸，均為非癥狀性顱內(nèi)出血，其中觀察組5 例（6.4%），對照組6 例（9.4%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

3 討論

急性腦梗死是我國最常見的卒中類型，具有高致殘率、高致死率等特點[3]，其主要病因是由于各種原因引起的腦血管閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)的腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死。根據(jù)這一機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)可通過靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行治療，當(dāng)藥物進(jìn)入血液循環(huán)后可與血栓中的纖維蛋白特異性結(jié)合，激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原形成纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓、再通閉塞血管的目的[4]。NINDS[1]與ECASSlll[2]試驗證實，急性腦梗死患者發(fā)病4.5h 內(nèi)采用靜脈溶栓治療是安全有效的，目前臨床上對于沒有溶栓禁忌證的患者，靜脈溶栓是血管再通的首選治療方式。然而，靜脈溶栓治療后并不是所有急性腦梗死患者的責(zé)任血管都能再通。所以，靜脈溶栓后通常面臨兩個問題，一是靜脈溶栓后血管未能再通的患者，如何才能增加側(cè)枝循環(huán)，減少梗死體積；二是如何有效預(yù)防靜脈溶栓后血管再通患者發(fā)生再次閉塞或缺血再灌注損傷。因此，靜脈溶栓后內(nèi)科治療的藥物選擇也是改善患者預(yù)后的一個關(guān)鍵因素。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是一種新型的銀杏注射制劑，主要成分為銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K，其中銀杏內(nèi)酯B 被認(rèn)為是最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，能有效抑制血小板凝集[5]。目前，抗血小板治療是治療急性腦梗死的重要部分[6]，可抑制血栓形成，阻止血栓蔓延、增加梗死面積，同時靜脈溶栓后再通血管發(fā)生再次閉塞的概率較低。研究證實，銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)顱內(nèi)小血管再生[7-8]，增加缺血組織的毛細(xì)血管數(shù)量，改善責(zé)任血管供血區(qū)域的側(cè)枝循環(huán)，減少腦梗死體積，對于血管未能再通的患者也能起到改善預(yù)后的作用。與此同時，銀杏二萜內(nèi)酯還具有神經(jīng)保護(hù)、維持血腦屏障的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)血脂代謝等作用[9-11]。有學(xué)者利用人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞建立缺糖缺氧模型模仿腦缺血后神經(jīng)元細(xì)胞的變化，當(dāng)加入銀杏二萜內(nèi)酯后可明顯抑制細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，提高細(xì)胞活性[12]。在對于缺血再灌注損傷的研究中，有學(xué)者通過利用大鼠建立缺血再灌注模型，研究發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯可以有效抑制局部腦組織缺血再灌注所引起的氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)功能缺損，減輕腦水腫[13-14]。孫原等[15]將72 例急性腦梗死患者分為兩組，對照組予以內(nèi)科常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯，研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯可有效改善神經(jīng)功能缺損，提高患者的生活質(zhì)量。周莉等[16]的研究共入組6300 例缺血性腦卒中患者，住院期間均予以銀杏二萜內(nèi)酯治療，研究發(fā)現(xiàn)，該藥物的不良事件發(fā)生率低，且風(fēng)險可控。通過本研究發(fā)現(xiàn)，雖然銀杏內(nèi)酯有較強(qiáng)的抗血小板作用，但不會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，同時溶栓治療后早期使用銀杏二萜內(nèi)酯可以明顯改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。李妙嫦等[17-18]研究也的得出銀杏二萜內(nèi)酯注射液對腦梗死患者具有更為優(yōu)良的效果。本研究也存在一些不足之處，本研究數(shù)據(jù)來自單中心，樣本量較少，存在一定的局限性，同時對結(jié)果有一定的偏倚，期待后期進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，靜脈溶栓后聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯是安全有效的，能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。