調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代原發(fā)腫瘤體積對(duì)鼻咽癌預(yù)后的影響

許雨虹 陳傳本

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院放療科，福建廈門(mén) 361006；2. 福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建福州 350000

鼻 咽 癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC） 是常見(jiàn)的頭頸部腫瘤之一，發(fā)病具有地域差異性，其中華南、東南亞和北非等地區(qū)發(fā)病率最高[1]。半數(shù)以上的鼻咽癌患者（約70 %）初診時(shí)就被診斷為局部晚期[2]，放療是鼻咽癌的主要治療方式。 與二維常規(guī)放療相比，調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）可以延長(zhǎng)局部晚期NPC 患者的生存時(shí)間。IMRT 可明顯改善NPC 患者的5 年局部控制率（91.6%～98.3%），但仍有5.1%～23.1%的患者發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。

目前TNM 分期仍為鼻咽癌的主要預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[4]，但同一分期的腫瘤患者的臨床轉(zhuǎn)歸不盡相同，這提示該分期系統(tǒng)無(wú)法全面評(píng)估療效。相關(guān)研究表明，原發(fā)腫瘤體積（GTVp）與晚期鼻咽癌預(yù)后密切相關(guān)[5-7]，但是GTVp 作為預(yù)后因素尚未被廣泛應(yīng)用。因此，本研究探討GTVp 對(duì)IMRT 治療后NPC 患者的預(yù)后價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

365 例患者中位隨訪時(shí)間為65 個(gè)月（4 ～86 個(gè)月），其中男283 例，女82 例，年齡＜45 歲者176 例，≥45 歲者189 例，T1、T2、T3、T4 分期患者分別為56、65、174、70 例，N0、N1、N2、N3 分期患者分別為116、135、88、26 例，TNM 分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa 期患者分別為11、48、201、105 例。

隨訪過(guò)程中，74 例患者死亡，39 例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，20 例發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，42 例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。365 例患者的5 年總生存率（OS）為83.7% ；5 年無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（LRFS）為88.0% ；5 年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）為87.3% ；5 年無(wú)病生存率（DFS）為79.2%。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入2008 年1 月～2009 年8 月在福建省腫瘤醫(yī)院首診的非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者365 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診經(jīng)病理活檢確診；（2）具有完整的隨訪數(shù)據(jù)；（3）Ⅰ～Ⅳa 期患者（根據(jù)第8 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)AJCC 分期）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他類(lèi)型惡性腫瘤；（2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）既往接受過(guò)腫瘤相關(guān)治療和（或）初診雙原發(fā)腫瘤；（4）有放化療禁忌證者。

1.3 治療前評(píng)估

所有患者均給予完整的治療前評(píng)估，包括病史采集、體格檢查、光纖鼻咽鏡檢查、鼻咽和頸部磁共振成像（MRI）、胸部及腹部影像學(xué)檢查、全身骨顯像或全身氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像、血常規(guī)、生化全套、EB-DNA 等。

1.4 腫瘤體積測(cè)量

將患者治療前MR 圖像導(dǎo)入計(jì)劃系統(tǒng)。在治療計(jì)劃系統(tǒng)中，逐層勾畫(huà)GTVp。該系統(tǒng)可自動(dòng)重建3D 圖像并得出腫瘤體積。本研究GTVp 包括原發(fā)腫瘤體積和咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

1.5 治療方法

所有鼻咽癌患者均接受根治性調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）。根據(jù)放射治療腫瘤學(xué)小組（RTOG）規(guī)定的頭頸部惡性腫瘤共識(shí)制定放療計(jì)劃。腫瘤靶區(qū)GTVp：影像學(xué)及臨床檢查所示的原發(fā)腫瘤灶及咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；GTVnd：頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)CTVl：GTVp 外擴(kuò)0.5 ～1.0cm 以及相應(yīng)鼻咽腔黏膜及黏膜下0.5cm；CTV2：涵蓋CTV1，同時(shí)根據(jù)腫瘤侵犯情況適當(dāng)包括翼腭窩、咽旁間隙、鼻腔后部、上頜竇后部、部分后組篩竇、顱底、部分頸椎和斜坡等。CTVnd：包括GTVnd 以及需要預(yù)防照射的頸部淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)PTV：PTVp、PTVnd、PTV1、PTV2 分別為GTVp、GTVnd、CTV1、CTV2 外擴(kuò)3mm 構(gòu)成。處方劑量：GTVp 為33 次69.96Gy，GTVnd 為33 次69.96Gy，CTV1 為33 次62.70Gy，CTV2 為33 次56.10Gy。

1.6 隨訪

本研究的主要終點(diǎn)為總生存率（OS），次要終點(diǎn)包括遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）、局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率（LRFS）和無(wú)病生存率（DFS）。在治療結(jié)束后最初的兩年內(nèi)每3 個(gè)月評(píng)估一次，在第3 ～5 年中每6 個(gè)月隨訪一次，此后每年隨訪一次直至死亡。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)ROC 曲線分析確定與生存率相關(guān)的NPC 患者GTVp 的最佳截點(diǎn)。Kaplan-Meier 分析用于計(jì)算NPC 患者各分組生存率并繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)用于對(duì)比生存，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

根據(jù)ROC 曲線分析，本研究確定與OS 相關(guān)的GTVp 截點(diǎn)為48mL（AUC=0.665，P=0.000）。將GTVp 分 為GTVp ＜48mL 和GTVp ≥48mL 兩 組進(jìn)行生存分析。GTVp ＜48mL vs. ≥48mL 的5年OS、LRFS、DMFS、DFS 分別為：89.0% vs. 71.2%（P=0.000）、90.5 %% vs. 81.4 %（P=0.022）、90.2 % vs. 80.7%（P=0.012）、84.3% vs. 67.3%（P=0.000）。見(jiàn)圖1。

單因素分析結(jié)果顯示，GTVp（P=0.000）、T 分期（P=0.001）、N 分 期（P=0.002）、年 齡（P=0.008）是影響NPC 患者OS 的預(yù)后因素，性別（P=0.201）與OS 無(wú) 關(guān)；GTVp（P=0.022）、N 分 期（P=0.000）是 影 響LRFS 的 因 素，T 分 期（P=0.377）、年 齡（P=0.246）、性 別（P=0.378）與LRFS 無(wú) 關(guān)；GTVp（P=0.012）、T 分期（P=0.014）、N 分期（P=0.000）與DMFS 相關(guān)，而年齡（P=0.246）、性別（P=0.378）與DMFS 無(wú)關(guān)；GTVp（P=0.000）、T 分期（P=0.005）、N 分期（P=0.000）與DFS 相關(guān)，而性別（P=0.198）、年齡（P=0.066）與DFS 無(wú)關(guān)。

2.2 多因素分析

本研究將T 分期（T1 ～2 vs. T3 ～4）、N 分期（N0 ～1 vs. N2 ～3）、GTVp（＜48mL vs. ≥48mL）、年齡（＜45 歲 vs. ≥45 歲）作為協(xié)變量，根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)行Cox 模型多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GTVp 是調(diào)強(qiáng)放療下鼻咽癌患者OS、LRFS、DFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表1。

圖1 GTVp 分組的生存分析

表1 365例鼻咽癌患者的Cox模型多因素分析

2.3 GTVp與T3～4分期

本研究將T3 期以及T4 期鼻咽癌患者單獨(dú)列出進(jìn)行ROC曲線分析，確定GTVp 與OS 之間的相關(guān)截點(diǎn)為67mL（ROC 曲線下的面積[AUC]=0.649，P=0.001）。根據(jù)T 分期和GTVp 將其分為四個(gè)亞組：第1 組 為T(mén)3 期、GTVp ＜67mL，第2 組為T(mén)3 期、GTVp ≥67mL，第3 組為T(mén)4 期、GTVp ＜67mL，第4 組為T(mén)4 期、GTVp ≥67mL。將各亞組進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示第1 組患者的5 年OS 顯著高于第2 組（88.4% vs. 65.5%，P=0.012），而第3 組和第4組之間的5 年OS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（73.8% vs. 64.6%，P=0.273）。第2 組與第4 組生存率接近（P=0.848）。見(jiàn)圖2。

圖2 T3 ～4 亞組不同GTVp 分組的生存分析

3 討論

NPC 患者的預(yù)后受到多種因素的影響，如年齡、病理類(lèi)型、KPS 評(píng)分、性別、TNM 分期、治療方法等。其中，TNM 分期被認(rèn)為是最重要的因素之一[8]。T 分期是影響局部控制的重要預(yù)后因素。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)GTVp 提示NPC 患者預(yù)后的能力優(yōu)于T 分期[5-7，9-11]。這可能是因?yàn)槟[瘤體積與腫瘤負(fù)荷呈線性相關(guān)，大體積腫瘤中心血液供應(yīng)不足，為乏氧細(xì)胞和G0 細(xì)胞快速增殖提供良好的微環(huán)境，從而降低腫瘤的放療敏感性。因此，大體積腫瘤患者需要更高的放療劑量才能達(dá)到滿意的治療效果[12-13]。本研究也提示，GTVp 是影響IMRT 治療后鼻咽癌患者預(yù)后的重要因素。

本研究通過(guò)ROC 曲線分析確定鼻咽癌患者GTVp 的 截 點(diǎn) 為48mL，將GTVp 分 為GTVp＜48mL 和GTVp ≥48mL 兩組進(jìn)行比較，結(jié)果提示GTVp ≥48mL 鼻咽癌患者的5 年LRFS、DFS、DMFS 和OS 均較差。 同樣的，Chen 等[6]研究也發(fā)現(xiàn)上述相似結(jié)果，該研究報(bào)道了112 例接受IMRT 治 療 的NPC 患 者，發(fā) 現(xiàn)V1（＜15.65mL）、V2（15.65 ～24.25mL）、V3（24.25 ～50.55mL）和V4（＞50.55mL）的5 年局部無(wú)復(fù)發(fā)率（LFFR）分別為96.2%、93.3%、88.2%和77.3%，V4 的LFFR和OS 明顯低于其他分組。Chua 等[14]納入290 例NPC 患者，研究原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)體積的預(yù)后意義，結(jié)果表明在鼻咽癌的不同T 分期中，腫瘤體積存在很大差異，GTVp（＞60mL）是局部控制的獨(dú)立預(yù)后不良因素。Wu 等[12]將49mL 和19mL 作為GTVp 的局部控制和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的截點(diǎn)，把321 例IMRT 治療的NPC 患者分為三個(gè)亞組（＜19mL、19 ～49mL、≥49mL）進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示不同亞組間的LFFS、DMFS、DFS 和OS 存在顯著差異，GTVp 小者預(yù)后較好，并且GTVp 預(yù)測(cè)NPC 患者預(yù)后的能力優(yōu)于T 分期。

T 分期被認(rèn)為是NPC 患者最重要的預(yù)后因素之一[8]，但當(dāng)前的T 分期預(yù)測(cè)預(yù)后的能力存在一定的局限性。Guo 等[15]已經(jīng)證實(shí)，T 分期與GTVp 相結(jié)合可以提高預(yù)測(cè)NPC 患者預(yù)后的能力。本研究中，GTVp ≥48mL 的NPC 患者OS、LRFS、DMFS、DFS 較GTVp ＜48mL 者差。本研究的數(shù)據(jù)提示，48mL 是預(yù)測(cè)NPC 患者預(yù)后的理想分界點(diǎn)。但本研究樣本量小，需要更大的樣本探索GTVp 的最佳臨界值，從而改善當(dāng)前分期系統(tǒng)。此外，本研究將T3 ～T4 期鼻咽癌患者單獨(dú)列出，以67mL 的GTVp截點(diǎn)結(jié)合T 分期進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示同為T(mén)3分期的患者，GTVp ＜67mL vs. ＞67mL 患者的OS存在顯著差異。GTVp 超過(guò)67mL 的患者生存率相似，與腫瘤侵犯范圍無(wú)關(guān)。因此，本研究認(rèn)為將GTVp 納入NPC 的TNM 分期有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。

本研究為對(duì)連續(xù)接受不同化療方案患者的回顧性研究，這可能會(huì)影響治療效果。此外，該分析是基于單一機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，需要通過(guò)大型隊(duì)列的多中心研究加以證實(shí)。

綜上所述，本研究提示，GTVp 是經(jīng)IMRT 治療NPC 患者的獨(dú)立預(yù)后因素。TNM 分期系統(tǒng)與GTVp 結(jié)合可以改善鼻咽癌預(yù)后評(píng)估體系。