剪切波彈性成像和γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比用于診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化

陳曉玲，宋 倩

(南通市中醫院 南通大學附屬中醫院超聲科，江蘇 南通 226001)

強效抗病毒藥物的廣泛普及使慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的療效發生顯著改觀，但慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染仍是全球重大公共衛生問題[1]，我國CHB患者約2 000萬，77%的肝硬化由CHB所致。因此，如何早期發現CHB發生肝纖維化、肝硬化并及時干預一直是研究熱點[2]。目前診斷肝纖維化的金標準仍是肝活檢病理學檢查，但有創、取樣局限性及有并發癥等缺點制約了其臨床應用[3]。剪切波彈性成像(shear wave elasticity imaging, SWE)可作為非侵入性檢測肝臟硬度(liver stiffness measuremnet, LSM)方法用于定量評估肝臟硬度及肝纖維化程度。剪切波組織定量技術(elostography point quantification,Elast PQ)是較新的一種超聲彈性成像技術，具有無創、簡便、快速、穩定性高等特點，在評估肝臟病變中顯示出優越性[4]。丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)是影響肝臟硬度檢測的重要因素[5]。γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR)是新近推出的評價肝纖維化程度的比例模型，具有較好的診斷價值[6]。本研究分析SWE技術診斷ALT≤2倍正常上限值(upper limit of normal, ULN)患者肝纖維化的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月—2019年12月116例就診于南通市中醫院的CHB患者，男66例，女50例，年齡20～65歲，平均(36.8±11.2)歲；均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》診斷CHB標準[7]，且未接受抗病毒及降低轉氨酶等治療。排除標準：①合并其他類型肝病；②肝硬化失代償期；③ALT>2×ULN；④妊娠期女性。本研究經院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲及彈性檢查 采用Philips EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，腹部凸陣探頭C5-1，頻率3～5 MHz。囑患者仰臥，右上肢上舉，將探頭置于右鎖骨中線7～9肋間行二維超聲掃查；囑患者平靜呼吸或屏住呼吸5 s，將取樣框置于皮下2～6 cm深度，避開肝內管道結構，待圖像穩定后切換彈性成像模式，以肝臟S5段為最佳靶的，測量Elast PQ，重復測量5次取平均值。由1名超聲科副主任醫師和1名主任醫師采用同一設備完成全部操作。

1.2.2 血液檢查 抽取外周靜脈血，采用Siemens ADVIA 2400型全自動生化分析儀檢測肝功能；以邁瑞BC-5380全自動五分類血液分析儀檢測血常規。計算GPR值[6]，GPR=[γ-谷氨酰轉肽酶/γ-谷氨酰轉肽酶正常值上限]/血小板計數(×109/L)×100。

1.2.3 肝穿刺活檢 囑患者仰臥，先以彩色多普勒超聲定位，之后行超聲引導下經皮肝臟穿刺活檢，并對取出的肝臟組織進行固定、包埋、切片及染色。采用Metavir評分系統肝纖維化評估程度，分為F0～F4共5期，F0：無纖維化；F1：匯管區纖維性擴大，但無纖維間隔形成；F2：匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成；F3：多數纖維間隔形成，無硬化結節；F4：肝硬化。

1.3 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件和Medcalc 19.0.7軟件。以±s表示計量資料，采用t檢驗進行比較。以Spearman等級相關分析進行相關性分析。應用Medcalc 19.0.7軟件分析受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，以Z檢驗比較Elast PQ和GPR對不同程度肝纖維化的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

116例CHB患者中，活檢病理顯示肝纖維化F0期32例，F1期39例，F2期31例，F3期14例，無F4期病例。F0～F3期肝纖維化之間，Elast PQ和GPR差異均有統計學意義(F=224.25，P<0.001；F=145.80，P<0.01)，且兩兩比較差異均有統計學意義(P均<0.01)，Elast PQ和GPR均隨肝纖維化分期升高而逐漸上升。見表1、圖1。

表1 CHB患者Elast PQ值和GPR值

圖1 SWE檢測CHB患者肝纖維化分期 A.患者男，32歲，F0期Elast PQ為(3.70±0.27)kPa；B.患者女，39歲，F1期Elast PQ為(4.61±0.30)kPa；C.患者男，46歲，F2期Elast PQ為(5.36±1.11)kPa；D.患者男，58歲，F3期Elast PQ為(12.87±1.33)kPa

2.1 Elast PQ和GPR與肝纖維化分期的相關性Spearman等級相關性分析顯示，隨肝纖維化分期升高，Elast PQ和GPR逐漸上升，且均呈正相關(rs=0.94、P<0.01；rs=0.92、P<0.01)。

2.2 Elast PQ和GPR對肝纖維化分期的診斷效能 繪制Elast PQ和GPR分期診斷肝纖維化的ROC曲線，Elast PQ對F1～F3期肝纖維化的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)高于GPR，提示對于區分F1～F3期肝纖維化，Elast PQ的診斷效能優于GPR(Z=2.21，P=0.03；Z=2.16，P=0.03；Z=2.27，P=0.02)。見表2及圖2～4。

圖2 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期≥F1的ROC曲線 圖3 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期≥F2的ROC曲線 圖4 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期F3的ROC曲線

表2 Elast PQ和GPR對CHB患者肝纖維化分期的診斷效能

2.3 ALT水平對SWE診斷CHB患者肝纖維化分期的影響 Elast PQ對ALT≤1×ULN患者的AUC高于1×ULN

表3 Elast PQ對ALT≤1×ULN及1×ULN

3 討論

CHB病情進展可致肝纖維化、甚至肝硬化，表現為肝臟硬度增加[8]。研究[9]發現，肝纖維化和部分早期肝硬化經過抗病毒等綜合治療可發生逆轉，因此，早期發現和確診肝纖維化具有重要臨床意義。肝組織活檢是診斷肝纖維化和肝硬化的金標準，但為有創性檢查，不適用于動態檢測病情和隨訪觀察[10]。SWE技術結合二維成像可實時檢測選定區域肝組織彈性絕對值，與肝纖維化程度顯著相關，且無創、重復性好、穩定性高，可用于早期客觀評價CHB病情[11-12]。夏清蓉等[13]的研究結果提示SWE可客觀、定量評估肝臟硬度，且重復性好。LING等[14]提出正常成年人肝臟平均硬度為3.6 kPa(范圍2.4～6.2 kPa)，男性略高于女性。F0期、F1期CHB患者肝臟硬度與正常成年人無明顯差異。LEMOINE等[15]發現了GPR對診斷CHB患者肝纖維化和肝硬化具有較好的價值，是可靠的血清學指標。

本研究顯示，隨肝纖維化分期升高，Elast PQ由(3.12±0.61)kPa逐漸上升到(21.0±1.97)kPa，GPR值由0.30±0.06逐漸升至1.55±0.40，且組間差異均較顯著，Elast PQ和GPR與肝臟纖維化分期均呈正相關。以上結果表明，Elast PQ和GPR均可準確反映肝臟組織質地變化。

通過繪制ROC曲線，本研究發現Elast PQ對 F1～F3期肝纖維化的AUC均高于GPR，提示Elast PQ在對上述各期肝纖維化的總體診斷效能優于GPR；GPR對F3期肝纖維化的AUC略高于F1及F2期。作為非侵入性技術，超聲彈性成像技術應用越來越普遍，2015年世界超聲醫學和歐洲聯合會肯定了超聲彈性成像在肝纖維化評估中的價值，并頒布了臨床應用指南[16]。SWE可較為直觀地定量顯示肝臟的硬度值，克服了以往瞬時彈性成像技術適用范圍小、無二維成像功能的缺點，診斷效能更高。

ALT主要存在于肝細胞線粒體中，發生炎癥時釋放入血，是反映肝細胞炎癥水平的常用指標。部分CHB患者ALT可正常或僅輕度升高(正常值2倍以下)，此時可能存在不同程度的肝組織學改變，但纖維化程度與ALT水平無顯著相關。既往對此類患者多建議行肝臟穿刺活檢評估肝組織纖維化分期，以決定是否進行抗病毒治療。本研究發現Elast PQ對ALT≤2×ULN的CHB患者具有較高診斷效能，且對F1～F3期肝纖維化CHB患者，Elast PQ對ALT≤1×ULN患者的診斷效能優于1×ULN

本研究存在局限性，為單中心研究，樣本量少，活檢時存在取樣誤差等，對結果均有一定影響，尚需擴大樣本進一步驗證。

綜上所述，Elast PQ和GPR對ALT≤2×ULN的CHB患者肝纖維化分期均具有較高價值，且Elast PQ的診斷效能更好，可為早期評估肝纖維化提供可靠依據。