大蒜素對糖尿病發生發展的抑制作用及其機制

麥榆樺,包 娟,+,邱雪梅,李翎瑋,汪靜杰,*(.湖北醫藥學院基礎醫學院基礎醫學研究所,湖北十堰 442000;2.湖北醫藥學院第四臨床學院,湖北十堰 442000)

糖尿病是以血糖水平升高為特征的代謝疾病群,分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病,可引起嚴重的并發癥威脅患者健康,我國糖尿病患者數高居世界首位[1]。目前臨床上對糖尿病無根治性的治療方法,除胰島素外,無十分有效的其他藥物控制血糖。胰島素治療給藥方式麻煩,需持續皮下注射才能發揮作用,患者依從性不高,可能會產生低血糖、過敏、注射部位肌肉萎縮、視物模糊等不良反應[2-3]。科研人員一直致力于研發成本低、對機體毒副作用小、能長期使用于治療糖尿病的藥物。

大蒜素,學名為二烯丙基三硫化物,具有廣泛的藥用價值。近年針對大蒜素藥理作用的深入研究顯示,大蒜素具有治療糖尿病潛在價值,動物模式實驗揭示大蒜素是控制血糖最佳選擇之一[4-7]。同時大蒜素在治療糖尿病的臨床應用上也表現出較好的效果,可緩解、抑制糖尿病癥狀及其并發癥[8-10]。大蒜素抑制糖尿病形成、發展及其并發癥過程,表現為通過多重途徑、不同機制發揮作用,從而達到改善癥狀及預防、減少并發癥等作用。本文對大蒜素抑制與治療糖尿病及其并發癥的作用及機制的國內外研究進展進行了綜述,可為治療糖尿病臨床用藥的研究與開發提供理論基礎。

1 大蒜素的藥理作用

大蒜素分子式為C6H10S2O,結構式如圖1所示,為含硫油狀有機化合物,具有較強的生物學活性。其所含巰基可影響細菌、真菌代謝作用、抑制病毒合成,具有殺滅病原微生物效果[11];可直接刺激胃粘膜,使胃酸分泌增多利于消化吸收。大蒜素具有較強的還原性,可清除機體過氧化物,阻止氧自由基對細胞器、代謝酶、活性蛋白的損傷,穩定細胞正常功能;可增強骨骼肌抗氧化能力,緩解肌肉酸痛癥狀減輕疲勞[12]。它能破壞腫瘤細胞壁加速細胞凋亡,此外還能增強免疫細胞對腫瘤的自然殺傷性從而減緩腫瘤的生長速度,減輕對機體的影響等[13-14]。大蒜素既可單獨使用也可與其他藥物聯合使用表現出對相關疾病的治療效果。隨著糖尿病發病率呈明顯上升趨勢,其治療藥物研發越來越受重視;較多基礎研究和臨床試驗已證實大蒜素具有治療糖尿病的功效。

圖1 大蒜素結構示意圖Fig.1 Schematic diagram of allicin

2 大蒜素對糖尿病的作用及其機制

臨床研究表明大蒜素對降低糖尿病患者的血糖有明顯的療效[6-7,15-17],大蒜素可明顯改善糖尿病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白和血清果糖胺指標[10];大蒜素也可顯著降低糖尿病患者體內血脂水平,抑制患者心血管等并發癥[9,17-18]。目前有大蒜素制成的膠囊已在臨床上使用,結果表明可明顯提高糖尿病患者預后效果[8];此外大蒜素治療糖尿病在療效與安全性上表現出良好、穩定持續功效[17]。

大蒜素對糖尿病的作用機制主要表現在促進糖代謝、保護胰島β細胞、控制炎癥因子表達、調節胰島素信號轉導障礙及其它機制五個方面,從而起到促進胰島素合成與分泌、改善胰島素抵抗以發揮治療或抑制糖尿病的功效。五種作用機制詳細闡述如下文,機制模式總結如圖2所示。

圖2 大蒜素對糖尿病的作用機制Fig.2 The action mechanism for allicin on diabetes

2.1 改善糖代謝作用

糖尿病患者體內糖的消耗明顯減少,與體內胰島素的大量減少及胰島素抵抗有密切關系。研究顯示大蒜素可促進胰島素分泌、抑制糖原分解、促進吸收葡萄糖、提高胰島素受體的敏感性、保護胰島功能的穩定,從而對糖尿病所致的糖代謝障礙有重要意義[7,19-21]。大蒜素一方面可以促進胰腺泡心細胞的分泌與胰島β細胞的增殖,使胰島素分泌增多;另一方面可與葡萄糖結合生成糖質蒜素,其抗氧化特性可維持胰島β細胞內質網穩定,保護胰島細胞穩定的功能,維持較高水平的胰島素合成分泌[20-22]。分泌的胰島素可誘導葡萄糖轉運蛋白轉移至質膜,促進葡萄糖攝取以增加葡萄糖的吸收與代謝而降低血糖[19]。其次,大蒜素可與肝臟、肌肉、脂肪等處的相應受體結合,使結合蛋白磷酸化,抑制肝糖原、肌糖原以及脂肪分解[7]。另外,大蒜素可提高胰島素受體對葡萄糖的敏感性,降低胰島素受體的葡萄糖耐量,使機體對葡萄糖更敏感,可緩解糖尿病患者的胰島素抵抗[23]。

2.2 保護胰島β細胞作用

2.2.1 減少細胞內“鈣超載” 高糖可促進胰島β細胞對鈣離子的攝取并減少鈣的外流,使細胞出現持續高鈣狀態。該“鈣超載”現象會導致胰島β細胞損傷和死亡,且“鈣超載”還可降低胰島素受體活性,胰島素生物效應隨之下降,從而加重糖尿病病情[24]。故減輕“鈣超載”對減少胰島β細胞損傷與恢復胰島β細胞功能、促進胰島素的分泌至關重要[25-26]。大蒜素具有鈣拮抗性,對四氧嘧啶所致的胰島β細胞損傷具有預防作用,可通過抑制β細胞膜上的鈣通道而阻斷或減少鈣離子內流,防止細胞內“鈣聚集”[27]。其機制為大蒜素中S-烯丙基半胱氨酸和蒜氨酸可以增加Ga2+ATP酶的活性[28],使細胞內的鈣離子濃度保持在相對穩定的水平,從而減輕、預防因“鈣超載”引起的胰島β細胞損傷,細胞損傷減少與功能恢復,可增加胰島素分泌水平而抑制糖尿病病情發展[20,29-30]。

2.2.2 降低氧化應激(Oxidative Stress,OS)反應 糖尿病患者胰島β細胞內活性氧自由基含量較高,易引起細胞發生OS反應,從而損傷細胞DNA、線粒體、蛋白質以及內質網,破壞胰島細胞結構,導致胰島素的合成與分泌受阻或減少[31]。研究表明大蒜素具有明顯抗氧化作用,可減弱糖尿病患者體內OS反應,且關鍵依賴于其烯丙基(-CH2CH=CH2)結合體內氧自由基中的-S(O)-,從而清除體內多余的自由基[15,32];還能通過增強抗氧化酶活性,加速氧自由基的清除,從而減少OS損傷緩解糖尿病病情[32-33]。大蒜素也可作為外源性抗氧化劑，以調節高脂飲食導致的脂質過氧化反應,而降低機體血脂水平、減輕胰島素抵抗治療T2DM[34]。此外,還可通過抑制氧化應激反應提高超氧化物歧化酶與過氧化氫酶水平,改善胰島素抵抗而發揮降糖、降脂作用[35]。

2.2.3 減少胰島細胞凋亡、提高胰島組織活性 糖尿病患者胰島組織易大量萎縮并發生凋亡[36]。丁志杰等[37]以鏈脲佐菌素感染構建的糖尿病大鼠模型分別進行二甲雙胍與大蒜素給藥治療后,與對照組相比,經大蒜素治療后的糖尿病大鼠體內胰島細胞凋亡指數明顯降低;且胰島組織中的活性成分明顯高于鹽酸二甲雙胍處理組。大蒜素可減少胰島細胞凋亡并提高胰島組織活性,且機制可能與大蒜素的抗氧化性、清除自由基、抑制OS損傷作用有關[27,38]。大蒜素通過減少胰島細胞凋亡、提高胰島組織活性發揮保護胰島細胞功能的作用。

2.2.4 降低T1DM自身免疫抗體 T1DM主要為自身免疫性疾病,患者體內胰島細胞自身抗體明顯增高、受損胰島細胞增多[39]。Osman等[38]研究發現,經大蒜素治療30 d后的T1DM大鼠體內胰島細胞自身抗體明顯減少,胰島組織檢查與正常大鼠胰島組織相似,胰島細胞破壞明顯減輕,對照組大鼠胰島組織自身抗體明顯高于治療組,且胰島組織廣泛萎縮、胰島細胞破壞嚴重;說明大蒜素可調節T1DM自身免疫,使胰島組織自身抗體減少,以起到保護胰島β細胞的作用。

2.3 控制炎癥因子的表達

炎癥反應在糖尿病發生發展過程中發揮重要作用[40],其重要指標如細胞因子CRP、IL-2、IL-6、TNF-α等的分泌增加會促發胰島素抵抗,或直接損傷胰島β細胞,減少胰島素分泌,發生糖尿病[41]。大蒜素能有效調節炎癥因子的表達水平,從而降低機體血糖,表現出在治療糖尿病方面的重要作用。有研究報道經大蒜素治療的糖尿病大鼠體內CRP、IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表達水平降低,同時伴隨血糖改善[42-44];目前研究較多的是用炎癥因子抑制劑來降低巨噬細胞分泌的炎癥因子水平,達到胰島素抵抗治療目的。大蒜素可作為一種炎癥因子抑制劑調控炎癥因子的表達,減緩胰島素抵抗治療T2DM。此外,大蒜素還可減輕炎癥而促進胰島β細胞增殖,故通過該方式增加胰島素分泌而發揮降糖功效,也可對T1DM具有治療作用[22]。

炎癥反應中的炎性因子可通過干擾內皮細胞一氧化氮合酶的表達影響一氧化氮(NO)的產生,導致的內皮細胞功能受損是胰島素抵抗的另一重要原因[45]。大蒜素可通過調節炎癥因子水平,也可通過降低機體組織丙二醛和蛋白羰基水平,起保護內源性抗氧化酶活性的作用,調節一氧化氮酶的表達來上調NO而起到減弱胰島素抵抗、保護內皮細胞的作用[8,46-48]。

大蒜素控制炎癥因子水平,既可降低胰島素抵抗,也能增加胰島素分泌;以前者為主,而胰島素抵抗為T2DM的主要表現,故大蒜素通過此機制主要側重于對T2DM表現出抑制作用[46-48]。

2.4 調節胰島素信號轉導障礙

人體內高血糖、高脂肪酸會誘導氧化應激產生活性氧和活性氮,通過活化核因子NF-κB、c-Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)等干擾胰島素信號轉導[49-50];高糖高脂既是糖尿病發生的病因,也是糖尿病發展、惡化的原因。大蒜素對糖尿病大鼠有調節脂肪因子含量的作用,進而改善、恢復胰島素信號轉導正常狀態,降低高血糖水平,限制病情發展[44]。

高糖、高脂均能削弱β細胞功能,破壞胰島信號轉導系統[51]。肥胖者體內脂肪大量堆積造成脂代謝紊亂的高血脂癥及其分泌的多種脂肪細胞因子干擾胰島素生物信號轉導調控,主要與T2DM的發生關系密切[52]。研究表明大蒜素可調控高脂血癥的重要信號通路LKB1-AMPKα,以降低血清總膽固醇(Serum total cholesterol,TC)與甘油三酯(Triglyceride,TG)的含量,實現降低胰島素信號轉導障礙的關鍵因子-高脂量的目標,從而達到控制病情的效果[53]。大蒜素降低非脂化脂肪酸作用一方面可能是通過增加脂質分解來抑制脂肪酸合成酶來實現,另一方面可能通過促進各脂蛋白間的代謝,以此保持胰島素信號轉導正常進行[54]。臨床研究顯示大蒜素可顯著降低糖尿病患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)膽固醇含量,會適當增加高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)膽固醇含量,以緩解患者病情[9-10,17]。

2.5 其他作用機制

大蒜素除了通過上述幾種主要作用機制抑制糖尿病,還可在其他作用途徑表現出治療效果。韓貴芝等[55]的研究顯示大蒜素能增強吞噬細胞、NK細胞活性,促進外周血淋巴細胞與CD4+T細胞增殖,減少CD8+T細胞量,使CD4+/CD8+T細胞比值升高;增強細胞和體液免疫,以此緩解糖尿病患者免疫系統的受損和并增強其機體免疫力。

3 大蒜素對糖尿病并發癥的作用

由于年齡、高血脂、肥胖、抽煙、飲酒等因素的綜合作用,糖尿病并發癥的發生率逐年增高。糖尿病自身的危害有限,主要是引發的并發癥破壞人體健康。因長期血糖控制不佳,糖基化終末產物積聚,糖基化的蛋白增加,導致細胞缺氧,由于代償作用機體會以升高血糖彌補缺氧導致的能量障礙,兩者綜合形成惡性循環,導致病情惡化、并發癥出現。常見并發癥主要有糖尿病腎病、大血管病變、腦梗死、周圍神經病變、視網膜病變、糖尿病足等。綜合現有研究報道,大蒜素對三類并發癥可表現出較好的防治效果。

3.1 大蒜素對糖尿病大血管并發癥的作用機制

糖尿病患者患心血管疾病幾率明顯增高,主要與高糖環境下體內血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)的堆積有關[56]。Hcy在體內氧化產生大量氧自由基,增強四氧嘧啶對β細胞毒性,同時還加速動脈粥樣硬化發生與血栓的形成[57]。

研究報道大蒜素可顯著抑制含巰基物質的活性,減少體內氧自由基的生成,保護胰島β細胞、降低血糖;同時可降低血漿Hcy水平與提高細胞活性,抑制血小板凝集與平滑肌細胞的增生、減少Hcy對內皮的損傷,達到預防冠心病等糖尿病所致的心腦血管系統的病變[58]。郝媛媛[27]研究顯示大蒜素可增強細胞活性,進而對糖尿病大鼠的認知障礙功能表現出防護作用。經大蒜素治療的糖尿病患者血清總膽固醇和LDL膽固醇明顯降低、HDL膽固醇升高,揭示大蒜素對糖尿病大血管并發癥具有改善作用[17-18]。王淑麗[15]研究證實經大蒜素治療后糖尿病患者的血漿Hcy水平明顯降低,血管內皮粥樣斑塊亦得到了明顯改善,患者依存性高,大蒜素安全性高、無明顯的不良反應,對糖尿病患者的預后發揮重要作用。

3.2 大蒜素對糖尿病腎功能的保護機制

糖尿病腎病(Diabeticnephropathy,DN)是糖尿病最主要的并發癥之一,也是終末腎病的主要形式和導致腎衰竭的主要原因,DN的發生主要與OS反應與信號轉導以及細胞凋亡有密切聯系[59]。糖尿病患者高糖狀態激活體內的醛塘還原酶,使體內抗氧化水平降低,會產生大量自由基，發生OS損傷[60]。蔣靜等[61]研究顯示:大蒜素能夠通過抑制體內NADPH氧化酶亞基p22phox的表達,增強血漿中SOD酶活性,降低內皮細胞丙二醛水平、減少氧自由基以增加抗氧化能力,以緩解氧化應激進而保護腎臟。Bacanl等[35]研究表明大蒜素增加SOD酶活性以降低氧化應激,主要通過將超氧自由基轉化為過氧化氫,進一步被谷胱甘肽化物酶與過氧化氫酶催化分解。此外,大蒜素具有抑制糖尿病大鼠腎小管上皮細胞轉分化和凋亡的作用,大蒜素可通過抑制長期高血糖所激活的ERKl/2信號通路,進而抑制腎小管上皮HK-2細胞的轉分化,并下調TGF-B1和Collagen I的表達,從而發揮保護腎臟作用[62-63]。

3.3 大蒜素對由糖尿病引發的腦梗死的防治作用

Ⅱ型糖尿病老年患者易合并腦梗死:血液粘稠度增加、紅細胞聚集、血小板凝聚力增強、凝血因子活躍及纖維蛋白原活性增強等致血栓形成,脫落后隨血流達腦部造成堵塞,細胞缺血壞死進而出現腦梗死[46]。大蒜素可緩解血液的高凝水平,既可在糖尿病患者未發腦梗死時降低血糖、預防腦梗死發生,又可通過降血糖而治療高血糖引發的腦梗死。且大蒜素治療的腦梗死患者患側腦血流量、流速均明顯增加,而血管管徑并無明顯變化[64]。

白細胞被激活是腦缺血再灌注過程氧自由基等活性物質釋放的結果,也是腦損傷的主要因素。研究表明經大蒜素治療后的腦梗死患者機體內白細胞濾過指數明顯下降,顯示大蒜素在改善白細胞流變性減輕缺血后腦損傷方面起作用[64-65]。大蒜素不僅可改善糖尿病導致血液的高凝狀態、增加腦血流量,而且可清除氧自由基、保護腦組織,從而減輕腦梗死時的缺血再灌注損傷,這可能是大蒜素治療腦梗死取得較好臨床效果的主要機制。

4 小結與展望

糖尿病病程長且復雜,嚴重影響了患者的生活質量。近年來,糖尿病的成因、機制及防治研究方面有了較大進展,但迄今未研發出根治糖尿病的藥物,主要依賴針對性控制病情發展與演變的綜合手段。大蒜素對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病表現出較好的治療效果,可通過本文所述的多重機制層面上發揮作用,以降低血糖、逆轉糖尿病及其并發癥。同時大蒜素在治療糖尿病很少出現如低血糖等不良反應,對糖尿病患者預后效果好。此外,大蒜素具有易取材、易合成、生物活性作用明顯、治療范圍廣泛等優勢,當前科技可為獲取高純度的大蒜素用于實驗研究提供保障。大蒜素的功效與以上優勢使之作為糖尿病臨床用藥更具潛在價值。但目前大蒜素在臨床使用上存在一定局限,因其還原性而不宜與氧化劑聯合使用,氣味較濃、易揮發、不易保存的缺點,故在糖尿病與并發癥治療應用上相對較少。然而可通過制成固體藥片或膠囊與添加天然香料以防止其揮發及遮蓋氣味,也可與非氧化藥物聯合使用發揮協同作用。未來可在這些方面進行改良與優化研究,使大蒜素更好地發揮治療作用。

綜合前文所述,大蒜素不僅對糖尿病的發生發展起治療作用,而且在預防糖尿病并發癥方面也有廣泛的效果;文中所綜述闡明的大蒜素針對糖尿病及其并發癥的作用機制研究進展,可為大蒜素用于治療糖尿病及其并發癥的防治提供有力的理論依據。總體上,大蒜素在治療糖尿病及其并發癥方面具有較好的應用前景,有望從糖尿病發病病因與機制上發揮較佳的治療作用,還可與其他藥物聯合使用表現出更大功效;以期為根治糖尿病臨床藥物開發與使用研究提供思路與參考。