基于“心與小腸相表里”探討心血管疾病與腸道微生態的聯系

陳銘泰 黎美歡 張健 張忠 欒杰男

摘要?“心與小腸相表里”源自中醫經典理論，強調“心”與“小腸”作為臟腑互為表里、相互配合作用，此理論與現代研究所證實的心血管疾病（CVD）和腸道微生態密切相關理念相吻合。通過論述“心與小腸相表里”的中醫理論源流、CVD與腸道微生態的聯系、以腸道微生態作為中醫藥治療CVD靶點的3個方面，望能闡明“心與小腸相表里”的理論內涵以及在指導研究CVD與腸道微生態上的現實意義，并為進一步深入研究和臨床診療CVD提供新思路。

關鍵詞?心與小腸相表里;中醫;腸道微生態;腸道菌群;心血管疾病;動脈粥樣硬化;心力衰竭;高血壓

Abstract?“Interior and Exterior of Heart and Intestine” originated from traditional Chinese medicine（TCM）theory，emphasizing that “Xin（Heart）” and “Xiao Chang（Small Intestine）” have a strong correlation and work as exterior-interior viscera.This theory coincides with the concept that cardiovascular disease（CVD）is closely related to intestinal microecology confirmed by modern research.In this paper，we will clarify the“the exterior and interior relationship between heart and small intestine”by discussing the theoretical source of traditional Chinese medicine，the relationship between CVD and intestinal microecology，and the use of intestinal microecology as the target of traditional Chinese medicine treatment of CVD.It is hoped to clarify the theoretical connotation of“the exterior and interior relationship between heart and the small intestine”and to study practical significance in guiding the research of CVD and intestinal microecology，and to provide new ideas for further in-depth research and clinical diagnosis and treatment of CVD.

Keywords?Interior and exterior of heart and intestine; Traditional Chinese medicine; Intestinal microecology; Intestinal flora; Cardiovascular diseases; Atherosclerosis; Heart failure; Hypertention

中圖分類號：R223.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.014

隨著社會經濟快速發展、人們的工作節奏加快、生活方式以及飲食結構改變，我國心血管病（Cardiovascular Disease，CVD）患病率呈持續上升趨勢，死亡率居各病因之首[1-2]，伴隨現代研究的不斷深入，發現腸道微生態與CVD息息相關。腸道微生態包括腸道菌群以及其生存的環境（腸道菌群代謝產物、腸黏膜及腸神經等）[3-5]，這與中醫“心與小腸相表里”理論有許多共通之處，此理論涵蓋了心與小腸在經絡、生理、病理上存在互通互用的聯系，基于此理論有利于理解CVD與腸道微生態之間的相互作用關系，并能指導開展相關研究。

1?“心與小腸相表里”的中醫理論源流

“心與小腸相表里”的理論來源于中醫經典古籍，《靈樞·本輸》首次提到：“心合小腸，小腸者，受盛之腑”，《脈要精微論篇》記載：“心為牡藏，小腸為之使”，《本藏》曰：“心合小腸，小腸者，脈其應”。“心與小腸相表里”的理論體現在二者在經絡上相互聯系，生理上相互配合，病理上互相影響。

1.1?“心與小腸相表里”的經絡聯系?《內經·靈樞》中指出：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸……”“小腸手太陽之脈，起于小指之端，循手外側上腕……入缺盆絡心，循咽下膈，抵胃屬小腸”，即手少陰心經屬于心并絡小腸，手太陽小腸經屬于小腸并且絡心，心經與小腸經的生理功能、病理基礎以及發病機制屬于兩者在經絡上相互聯系的體現[6]。經絡是人體運行氣血，聯絡臟腑肢節，溝通上下內外的通道，在生理功能失調時，又是病邪傳注的途徑，疾病的發生、發展及演變均可從經絡聯系中探究，明確經絡關系，可指導臨床治療，如《針灸大全·標幽賦》：“陰陽相通，表里相應也。本經者，受病之經。如心之病，必取小腸之穴兼之”。

1.2?“心與小腸相表里”的生理聯系?《素問·靈蘭秘典論》：“小腸者，受盛之官，變化出焉”，《醫經精義便讀·上卷》：“小腸中所盛者，只是食物，乃陽質也，飲主化氣，食主化血，食物在小腸皆化為液，以出于連綱，遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處”《醫旨緒余》：“小腸為心之府，心色赤，故小腸為赤腸，主引心火濁氣下行，而不使上干于華蓋，所謂容受之府也”，以上均說明在心與小腸在生理功能方面相互為用。一方面“心主血脈”的功能建立在“心陽”與“心陰”充足的基礎上，首先是“心陽”體現在心中陽氣飽滿起到溫煦血脈、推動血液正常運行的作用，再有“心陰”體現在心中陰血、精微營養物質充足保證了心臟、血脈正常功能物質儲備，起到濡養心臟、血脈的作用，二者結合通過經絡聯系起到推動小腸傳化物功能的作用;另一方面小腸主司受盛化物、泌別清濁，實現人體消化、吸收及排泄等功能，小腸功能的正常發揮，是血脈調和、五臟得養、糟粕排泄的重要條件，其吸收水谷精微，上奉于心，化血以養心脈，重濁之糟粕、水液則下注大腸及膀胱[7]。

1.3?“心與小腸相表里”的病理聯系?《諸病源候論》：“心痛而多唾者，停飲乘心之絡故也，停飲者，水液之所為也……小腸，心之腑也，其水氣下行于小腸，為溲便，則心絡無有停飲也……若冷熱相乘，致臟腑不調，津液水飲停積，上迫于心，令心氣不宣暢，故痛而多唾也”，據條文所述如果小腸“受盛化物”的正常功能受到影響，會導致其傳化功能障礙，營養精微物質生成減少，無法提供血脈正常的養供，一方面引起血脈正常推動血液功能下降，另一方面引起機體氣血虧虛的狀態，導致血液運行減緩，日久漸致血瘀。如果小腸的“泌別清濁”的功能失調，那么“清濁”物質的升降失去控制，清者不升，可生為飧泄，濁者不降，則會產生痰飲、水濕等病理性產物，而痰濁、血瘀導致心血失榮、心陽不振、心脈痹阻，發為胸痹，這與現代醫學中冠心病發病機制的闡述相似[8-9]。

2?CVD與腸道微生態的相互聯系印證“心與小腸相表里”理論

近年來研究證實，CVD的發生發展與腸道微生態的失衡有著密切的聯系，一方面印證了“心與小腸相表里”的中醫理論;另一方面在此理論的指導下，有助于進一步開展CVD與腸道微生態的研究[10]。

小腸“受盛化物”的功能與腸道微生態系統對機體物質進行代謝、消化、吸收功能相契合，腸道菌群不但促進營養物質吸收，還能將多種物質進行代謝產生對心血管系統具有調節作用的產物（如三甲胺、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、內毒素等）;小腸“泌別清濁”的功能則與腸道微生態免疫功能、對有害物質進行識別并抵御吸收的功能相關，一方面腸道屏障屬于機體免疫的“第一道屏障”，是抵抗病原菌易位引起機體感染、產生炎性反應的重要組織;另一方面腸道屏障生理情況下能夠限制內毒素、炎性遞質吸收、調控次級膽汁酸等代謝物質攝入。因此，正如《醫經精義便讀·上卷》所言：“小腸中所盛者……遂上奉心而生血”，“心”的物質供應主要來源于“小腸”“泌別清濁”“受盛化物”生理功能的正常運作，若“小腸”的生理功能失常，既有礙于“心”對營養物質吸收也促進了“心”對有害物質的吸收，腸道微生態系統的失衡是促進CVD發生發展的重要危險因素。

2.1?腸道微生態與冠心病?冠心病（CHD）的主要病理基礎是動脈粥樣硬化（AS），炎性反應、脂質浸潤促進AS斑塊形成，導致冠狀動脈狹窄甚至閉塞進而引起心肌缺血。腸道菌群是組成腸道微生態系統的重要部分之一，目前越來越多的研究表明AS的發生發展與腸道菌群的組成結構、功能狀態有著密不可分的關系，其中在各類患有動脈粥樣硬化的人群中發現，他們腸道中Collinsella菌屬豐度顯著增加[11]。新近研究[5，12-13]表明，細菌病原體與AS之間具有十分強的相關性，細菌通過微生物相關分子模式、宿主模式識別受體直接引起宿主慢性感染，產生慢性炎性反應，加速AS進程，參與此過程的細菌包括肺炎衣原體、牙齦卟啉單胞菌、幽門螺桿菌、科林斯拉菌和放線桿菌，值得關注的是上述細菌除了在原發部位以外，被發現不僅存在于腸道中，同時還被發現在AS斑塊里。

除此以外，腸道菌群的代謝產物也是影響CHD的重要因素。氧化三甲胺（TMAO）是腸道菌群代謝物（TMA）的衍生物，臨床上血漿TMAO水平和心血管不良事件發生關系密切，宿主血漿TMAO的水平與動脈粥樣硬化斑塊的大小、心肌梗死和猝死風險呈正相關，并且TMAO的危險比（HR）遠高于傳統危險因素，因此TMAO已被公認為冠心病預測的風險因子[14-18]。TMAO的前體是TMA，TMA主要來源于腸道菌群對于膽堿、甜菜堿、左旋肉堿等物質的代謝產物，經肝臟黃素單加氧酶（Flavin Monooxygenase，FMO）氧化代謝成為TMAO。TMAO一方面可以增加AS前清除受體分化抗原36和清道夫受體A的表達，導致膽固醇蓄積，另一方面抑制膽汁酸合成酶（CYP7A1）表達，降低膽固醇轉運，共同促進了泡沫細胞的形成[19-20]。研究發現膽汁酸（BAs）代謝對AS的發生發展有著重要的影響，BAs不僅是一類經腸道菌群代謝的產物，還是一類可通過腸肝循環對機體產生各種效應的信號分子，BAs能夠調節脂質、糖類代謝以及炎性反應等，因此BAs的代謝被認為是AS潛在的防治靶點[21-22]，腸道菌群與BAs代謝共同在機體中形成了“腸道菌群-膽汁酸”腸肝軸[23-24]。膽固醇首先在肝臟中經代謝生成初級膽汁酸，經膽道分泌至腸道由腸道菌群進一步代謝生成次級膽汁酸，臨床研究[25]表明，對次級膽汁酸組成成分的調控作用主要與具有膽汁鹽水解酶活性的腸道菌群代謝相關，如擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌等。膽汁酸與膽汁酸受體之間構成信號通路是膽汁酸對AS產生效應過程中關鍵的環節[26]，不同的次級膽汁酸對不同膽汁酸受體起產生效應各異，研究[27]發現白藜蘆醇可通過調節腸道菌群結構對膽汁酸組成成分進行調控，而膽汁酸能夠調控腸肝軸中法尼酯X激活受體（Farnesoid X-activated Receptor，FXR）/成纖維母細胞生長因子15（Fibroblast Growth Factor 15，FGF15）進而對機體脂質代謝進行調節;另有研究用INT-777可通過激活G蛋白偶聯膽汁酸受體1（TGR5）抑制巨噬細胞內的NF-κB轉錄活性，減輕炎性浸潤，延緩AS的病理進程[28]。

2.2?腸道微生態與心力衰竭?心力衰竭（HF）的病理進程長期以來被認為與腸道微生態改變密切相關[29-30]，目前研究發現腸道微生態主要通過以下的方式影響HF的發生發展：1）腸道屏障功能改變導致內毒素易位引發全身炎性反應[31];2）腸道菌群結構改變直接影響腸道屏障功能[32];3）腸道菌群代謝產物直接發揮效應[33]。

HF患者伴有不同程度的腸道屏障功能障礙，HF發生時會導致心輸出量的減少和交感神經興奮刺激循環血量適應性再分配，引起腸道屏障局部缺水、水腫，一半的失代償HF患者可觀察到腸黏膜內酸中毒[34-35]，腸道結構、功能的破壞導致腸屏障完整性受損，使更多內毒素進入血液易位引起全身炎性因子激活，參與心肌細胞凋亡、肥大以及纖維化過程，而炎性因子增加腸屏障的通透性，繼而促進內毒素易位、炎性因子激活，形成惡性循環[31，36]。腸道菌群結構的改變能夠影響腸道屏障的正常功能，有隊列研究發現HF患者腸道菌群結構、功能發生改變，由黏膜生物膜組成的細菌過度生成以及細菌黏附性增加[37]，隨后的研究發現致病菌如念珠菌、志賀氏菌、耶爾森菌等存在，增加了HF患者腸道屏障通透性，并與HF患者腸道中并與心力衰竭的嚴重程度相關[38]。腸道菌群代謝產物也是影響HF的重要因素，通過16SrRNA檢測，HF患者腸道菌群的α多樣性與對照組比較顯著下降，通過基因富集分析發現此類患者的腸道菌群大多參與內毒素以及TMA等代謝產物的合成[39-42];另有實驗研究[43]表明，無論是給主動脈縮窄術后HF模型小鼠額外補充膽堿、還是直接喂養TMAO都會增加其心肌纖維化程度、加重血流動力學紊亂、額外各種解剖學參數，而通過喂食DMB（3，3-Dimethyl-1-butanol），一種TMA抑制劑，可以顯著下調TMAO水平，減輕心肌纖維化程度，改善血流動力學情況;臨床研究[44]表明血漿TMAO增加與心臟舒張功能障礙相關，表明TMAO可能影響到心肌組織力學，另外有研究[45-46]也證實了血漿TMAO水平較BNP更能作為預測HF預后、再住院率的指標。腸道菌群另一種關鍵的代謝產物——短鏈脂肪酸（SCFAs）不僅能夠維持腸道屏障的穩定性，還能調節機體免疫系統，起到抵御致病菌、有害物質入侵的防御功能[47]，另外SCFAs可通過特定的宿主受體識別通過調節宿主血壓、抑制心室重構等改善心力衰竭預后[48-49]。膽汁酸的代謝依賴腸道菌群的作用，HF患者膽汁酸組成和含量水平較正常對照組發生顯著改變，尤其是次級膽汁酸譜的改變，特定的次級膽汁酸（如熊去氧膽酸）可通過調節FXR膽汁酸受體進而抑制NF-kB引起的炎性反應，研究也表明靶向治療FXR能減少心肌細胞凋亡、纖維化，從而改善心力衰竭預后[50-53]。

2.3?腸道微生態與高血壓?越來越多研究表明腸道微生態在高血壓的發生發展中起到重要作用，腸道微生態可通過腸道菌群的代謝物、腸道神經系統、腸道免疫與炎性反應等多種途徑參與高血壓的形成[54]。

腸道菌群通過參與機體代謝可生成多種影響血壓的代謝產物，如SCFAs、TMAO、酪氨酸、硫酸氫鹽和色氨酸等。高血壓動物模型中代謝產生SCFAs的菌群豐度發生了變化[55]，SCFAs可通過與G蛋白偶聯受體（G Protein Coupled Receptors，GPCRs）產生作用，GPCRs包括蛋白偶聯受體41和嗅覺受體[56]，腸道菌群可通過產生乙酸鹽、丙酸鹽與OLFR78作用介導的腎素分泌使血壓升高，而SCFAs與GPR41作用起到降壓的作用[57];TMAO可通過參與AngII受體的肽類激素蛋白質加工顯著延長AngII引起的升壓效果[58-59]，促進高血壓的發生發展;酪氨酸改變交感神經遞質（多巴胺，去甲腎上腺素和腎上腺素）并導致交感神經興奮[54]引起血壓升高;另外，硫酸氫鹽可松弛血管平滑肌、抗炎抗氧化，進而調節血壓[60];再有，色氨酸通過血腦屏障在中樞神經系統中生成5-羥色胺，腸道神經系統和自主神經系統通過5-羥色胺相互溝通協同作用，自主神經系統能夠通過處理腸道神經系統和腸道菌群代謝物的信號，改變了自主神經系統的活動進而調節血壓[61]。除此以外，特定腸道菌群的缺乏導致腸道相關淋巴組織的發育不足以及異常的全身免疫和中樞免疫，引發炎性反應，進而導致血壓升高[62-63]。

3?以腸道微生態為靶點的中醫藥治療心血管疾病

在美國克利夫蘭醫學中心進行的研究中，首次發現了通過調控腸道微生態從而治療心血管疾病，并提出腸道菌群是眾多心血管疾病的一個關鍵靶點[64]，而在中醫“心與小腸相表里”的理論指導下，越來越多研究表明在中醫藥治療心血管疾病的作用機制中，中醫藥與腸道微生態相互作用的過程是關鍵的一個環節。中藥與腸道微生態之間的相互作用主要體現在：一方面中藥有效成分對腸道菌群結構、代謝功能的調節，以及對腸道屏障功能的調控;另一方面，腸道菌群對中藥有效成分結構的修飾，腸道屏障對中藥的吸收與代謝等過程[65-66]。隨著近年來中醫藥研究在腸道微生態領域的不斷深入，很有可能將如我國著名微生態創始人之一的魏曦教授曾經推斷的“微生態學很可能成為打開中醫奧秘大門的一把金鑰匙”，應用腸道微生態學打開中醫藥作用機制的“黑箱”。

3.1?中藥單體?CVD與腸道微生態的中醫藥研究目前仍以中藥單體為主，中藥單體能通過改善腸道菌群、腸道屏障的結構和功能對CVD發揮具體作用。黃連的有效成分包括黃連素、黃連堿。研究證實了黃連素通過調控腸道菌群組成結構與功能特性，從而起到調節機體血脂水平、血糖水平和胰島功能[67]，具體機制是黃連素通過抑制腸道厚壁桿菌、擬桿菌的生物活性，促進小鼠腸上皮禁食誘導脂肪細胞因子相關基因的上調，抑制小鼠對糖類降解與吸收，改善糖脂代謝紊亂，從而控制血糖、血脂水平[68];另外黃連素還能提升如Blautia、Allobaculum菌群的豐度，增加SCFAs水平，調節能量代謝及免疫炎性反應[69];黃連素還能激活FXR、TGF膽汁酸受體，調節腸道菌群，促進膽汁酸的腸肝循環，改善機體炎性反應、脂質水平[70]。黃連堿具有與黃連素相似的生理活性，其可通過下調變形菌門豐度調節腸道菌群結構組成、通過抑制內毒素的吸收與釋放改善腸道屏障的通透性，進而抑制TLR4信號通路起到抗炎、減重的作用[71]。有研究表明，黃芩苷具有調節腸道菌群、抗炎的作用，黃芩苷實驗組小鼠能夠較高脂模型組小鼠顯著降低脫硫弧菌屬豐度，同時高劑量黃芩苷實驗組小鼠的血清TNF-α、IL-6、內毒素均較高脂模型組明顯下降[72]。人參主要成分之一是人參皂苷Re，其在腸道中經擬桿菌門分解為人參皂苷Rg1、Rb1和次級人參皂苷20（S）-Rg2，研究[73]表明人參皂苷Rg1可改善心肌梗死大鼠缺血/再灌注損傷大鼠的心肌氧化應激，減小心肌梗死面積，還能促進心肌梗死部位血管新生、改善左心室射血分數，抑制心室重構[74]。Chen等研究證實白藜蘆醇能夠改善高脂模型小鼠腸道菌群結構，抑制FXR/FGF腸肝軸循環，促進肝臟膽汁酸合成，調節脂質代謝，另外白藜蘆醇還能通過調節腸道菌群結構以下調TMAO的合成，共同起到延緩動脈粥樣硬化的作用[26]。

3.2?中藥復方?多個研究證實中藥復方可通過改善血脂、血糖以及炎性反應水平進而控制CVD的危險因素、抑制CVD進程。在基礎實驗研究中，有研究[75-76]證實黃連解毒湯不但能夠上調高脂血癥小鼠乳桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的水平，調節能量代謝，還能降低TNF-α、IL-6和內毒素水平起到重要的抗炎作用;此外，有研究[77]表明越鞠丸可通過上調雙歧桿菌科、乳桿菌科、毛螺菌科等菌群豐度，下調紅蝽菌科、普雷沃菌科、氣單胞菌科等菌群豐度，起到降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的作用;另有研究[78]明確了澤瀉湯可通過改善高脂血癥大鼠腸道菌群失調情況進而降低血脂水平。在臨床實踐中，研究[79]表明在2型糖尿病患者中，采用葛根芩連湯干預后患者腸道梭菌細菌、雙歧桿菌豐度均上調，而大腸埃希菌豐度則下調，并觀察到患者空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白均顯著下降;另外在KK-Ay糖尿病小鼠的一項實驗[80]中，葛根芩連湯表現出能夠通過調控小鼠腸道菌群結構組成與功能特性，從而下調了內毒素、TNF-α、IL-6等炎性反應因子水平，起到抗炎作用。

4?結語

腸道微生態中的動態平衡與中醫理論“整體觀”“陰陽學說”與“藏象學說”等中醫思維有相似之處，通過中醫理論思維有助于研究腸道微生態與疾病的相互作用，其中“心與小腸相表里”的中醫經典理論得到了現代關于CVD與腸道微生態之間相互作用研究的驗證，這不僅是對此中醫理論內涵的深化，也體現了其現實意義與臨床價值。綜合以上現代研究，CVD與腸道微生態的關系如下：1）CVD患者伴有不同程度的腸道微生態失衡（包括腸道菌群結構失衡、代謝產物異常、腸道屏障功能異常）;2）腸道菌群的易位感染引起炎性反應增加CVD風險;3）腸道菌群的結構、代謝功能失衡產生代謝產物影響CVD的發生發展;4）腸道屏障結構、功能改變影響腸道代謝產物的吸收進而影響CVD病程，在“心與小腸相表里”的理論指導下，相關研究也證實中醫藥可通過調節腸道微生態進而調控CVD的發生發展，不但為進一步開展CVD的中醫藥研究奠定了良好的基礎，同時也為治療CVD開拓了新的藥物靶點。

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（2019-06-11收稿?責任編輯：芮莉莉）