基于免疫微環境下中醫藥治療子宮肌瘤研究進展

劉宇，李冬華，王文娜，韋超，邱甜甜，任慧

綜述

基于免疫微環境下中醫藥治療子宮肌瘤研究進展

劉宇，李冬華，王文娜，韋超，邱甜甜，任慧

首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見腫瘤，嚴重危害育齡期婦女的身心健康。近年來，隨著腫瘤免疫學的快速發展和中醫藥研究的不斷深入，有關中藥免疫調控抗腫瘤的藥物機制陸續被發現。中醫正氣學說與免疫系統具有相似之處，中藥多靶點、多通路、雙向調節的特點在免疫調控機制中具有突出優勢。本文從調控T淋巴細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、調節性T細胞和免疫檢查點5個方面對子宮肌瘤治療中使用頻率較高的中藥或復方涉及的免疫分子機制進行闡述，旨在為更好地開展子宮肌瘤中醫藥治療提供理論支持。

子宮肌瘤；中醫；中藥；免疫系統；正氣學說；綜述

子宮肌瘤發病率一直居高不下，尤其是30～50歲育齡婦女，其發病率高達30%[1]。雖然子宮肌瘤極少發生惡變，但其造成的如子宮出血、疼痛、白帶增多等癥狀仍給患者帶來諸多困擾。在以往認知中，研究者普遍認為子宮肌瘤是一種激素依賴性腫瘤，其發生發展常伴隨著體內雌激素、孕激素水平異常[2-3]。但近年來隨著免疫學特別是腫瘤免疫學的快速發展，人們漸漸意識到機體免疫系統調控異常在肌瘤演變過程中發揮著至關重要的作用。免疫檢查點、免疫編輯、免疫記憶等理論的提出，為子宮肌瘤的發病機制研究及抗肌瘤藥物的研發提供了新的思路和方法[4-5]。中醫藥在子宮肌瘤防治中發揮著獨特優勢，諸多證據顯示中藥能提高機體免疫細胞活性、改善腫瘤微環境，表明中藥可能在調控免疫功能、抑制免疫逃逸等分子機制上起著抗子宮肌瘤的作用。

1 免疫微環境紊亂是造成子宮肌瘤發病的重要因素

由骨髓產生的免疫細胞是維持宿主免疫監視功能的重要物質基礎。同時免疫系統對子宮肌瘤的發生起到正反兩方面作用[6]。作為防御系統，免疫細胞能通過清除病毒感染、控制炎癥等手段破壞有利于肌瘤生長的微環境，免疫系統還可直接識別腫瘤特異性抗原或細胞應激誘導分子，將具有癌變傾向的細胞扼殺在“搖籃”中[7]。盡管機體存在腫瘤免疫監視，但腫瘤細胞仍然能利用免疫系統使自身在宿主體內得以生存和發展，原因在于腫瘤細胞依靠免疫特異性識別能力，改變Ⅰ類主要組織相容性復合體（MHC）的表達，最終將自身“塑造”成低抗原性的腫瘤變種以適應正常免疫環境。另外，腫瘤細胞還可以誘導或招募多種免疫抑制細胞，如腫瘤相關巨噬細胞、調節性T細胞（Treg）、肥大細胞等，這些細胞具有免疫負性調節能力，通常在過度炎癥或自身免疫狀態時作為保護性措施被激活，但此時卻成為腫瘤細胞對抗免疫監視的強力“武器”[8]。另外，這些免疫負性調節細胞還能分泌多種具有腫瘤促進效應的信號分子，如表皮生長因子、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶等。由此，子宮肌瘤細胞可通過以上多種方式進入免疫逃逸狀態，最終形成臨床上可檢測到的原發腫瘤[9]。

2 中醫正氣學說與免疫功能的關系

中醫學認為，正氣是機體一切正常物質和功能的高度概括，稟受于先天，又受水谷精微的滋養，正氣對于人體的生命活動起著推動、固攝、溫煦等作用。相對于病邪而言，正氣通常被認為是機體防御、恢復、適應外界環境能力的具體體現。若正氣充足，衛外固密，機體便不會輕易受到外邪侵擾，即《素問?刺法論篇》所言“正氣存內，邪不可干”。子宮肌瘤屬中醫學“癥瘕”范疇。從臨床癥狀看，子宮肌瘤患者除常見的腹部疼痛及月經周期改變外，一般還兼見體虛乏力、抵抗力減弱等表現。可見，正氣不足乃是誘發“癥瘕”的重要內在因素。

中醫正氣理論或正邪相爭理論與現代免疫學所提出的免疫應答機制頗為相似。功能上免疫系統具有免疫防御、免疫監視和免疫自穩的作用，同時中醫正氣也具備抵御外邪、固衛肌表、維持氣血精微正常運行的功用。在微觀量化指標上二者也體現出一定相關性。有研究顯示，氣虛患者體內CD4+T細胞、CD8+T細胞表達水平有所降低[10]。

3 中藥對子宮肌瘤患者免疫微環境的影響

中藥對免疫功能的影響具有雙向作用，即補其不足，損其有余，強者折之，弱者濟之。通過這種雙向調節機制，使免疫功能達到一種平衡狀態，既不因過亢而發生自身免疫，又可有效地對腫瘤細胞起到殺傷作用。中醫藥治療子宮肌瘤秉承扶正祛瘀原則，近年來臨床用藥規律研究也顯示活血化瘀藥及補虛藥是使用頻率最高的兩類中藥，二者分別為28.88%和27.44%[11-12]。以下從免疫學角度對子宮肌瘤治療中常用中藥及復方的作用機制進行闡述。

3.1 T淋巴細胞

T細胞主要由CD8+毒性T細胞和CD4+輔助性T細胞組成。CD8+T細胞通過T細胞抗原受體與MHC相互識別的方式被激活，成熟的CD8+T細胞會表達Fas配體和多種細胞因子，如γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α等，它們可直接誘導靶細胞凋亡[13]。CD4+T細胞Th1型通過分泌白細胞介素（IL）-2激活巨噬細胞和CD8+T細胞實現對腫瘤細胞的清除。Th2型作用則相反，它主要分泌IL-4、IL-5來抑制Th1的活性[14]。因此，Th1/Th2成為決定機體免疫活性的關鍵。

桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，原方由桂枝、茯苓、牡丹皮（去心）、桃仁（去皮尖）、赤芍組成，具有活血、化瘀、消癥功效，現代臨床主要用于治療子宮肌瘤、子宮內膜炎、卵巢囊腫等婦科疾病。桂枝茯苓膠囊中芍藥苷、桂皮醛等多種有效成分可明顯提高T淋巴細胞的活性。通過對脾臟淋巴細胞的體外增殖狀況進行觀察，發現桂枝茯苓膠囊及其15個活性組合物能顯著促進脾淋巴細胞增殖，并對共刺激分子CD80、CD86的表達均有上調作用，表明桂枝茯苓膠囊能調節機體免疫活性，增強T淋巴細胞對腫瘤的殺傷作用[15]。有學者采用平消膠囊聯合高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤患者6個月，發現聯合療法療效優于單純使用高強度聚焦超聲，且患者血清中CD3、CD4、CD56表達水平均顯著升高，提示中藥平消膠囊可進一步提升臨床常規治療效果，其作用機制可能與改善患者免疫功能有關[16]。體外實驗顯示，赤芍能促進CD4+T淋巴細胞Th1型的增殖，使IL-2表達升高，均說明赤芍具有激活免疫細胞功能和抗腫瘤作用[17]。

3.2 自然殺傷細胞

自然殺傷（NK）細胞主要由造血干細胞分化而來。NK細胞無需抗原致敏就可對靶細胞進行殺傷，因其無MHC的限制，所以反應速度更快，一般在免疫應答早期便開始發揮作用[18]。NK細胞與腫瘤細胞接觸后，可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用直接殺傷靶細胞，或釋放穿孔素致使腫瘤細胞因電解質進入胞內而發生裂解。NK細胞的表達活性受到α-干擾素、IL-2、IL-12等細胞因子的調控。外周血NK細胞的活性與腫瘤發生率呈正相關[19]。

黃芪、黨參是治療子宮肌瘤常用藥。黃芪被稱為“補藥之長”，《本草從新》記載黨參“補中益氣，和脾胃，除煩渴”，兩者對子宮肌瘤患者氣短懶言、神疲乏力等癥狀有一定緩解作用。研究人員將黃芪含藥血清加至通過離體實驗方法獲得的NK細胞中，并對殺傷細胞凝集素樣受體K1（KLRK1）在蛋白及基因層面進行檢測，結果發現KLRK1表達水平升高，且NK細胞活性顯著增加，提示黃芪有效成分可通過上調KLRK1表達激活NK細胞，繼而增強機體免疫功能[20]。黨參中皂苷成分可明顯提高免疫抑制小鼠體內NK細胞活性，促進血清中T細胞釋放IL-2和γ-干擾素，表明黨參有效成分對機體特異性及非特異性免疫均有一定促進作用[21]。茯苓藥性平和，既可扶正，亦可祛邪，在治療子宮肌瘤的處方中也較為常見。茯苓中多糖及三萜類化合物為抗腫瘤的主要成分，可從多個方面改善機體免疫功能，如活化NK細胞、巨噬細胞及調節Th1/Th2平衡等[22]。

3.3 樹突狀細胞

樹突狀細胞（DC）具有較強地激活初始T細胞的能力，因此DC也被稱為適應性免疫應答的啟動者。成熟的DC表面表達Toll樣受體和甘露糖受體，它們與靶細胞結合，對抗原進行攝取。同時DC表面還表達MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子，它們通過內源性（抗原肽-Ⅰ類分子結合）和外源性（抗原肽-Ⅱ類分子結合）抗原加工提呈途徑，分別激活CD8+和CD4+T淋巴細胞。此外，DC還分泌IL-12（或IL-4）誘導CD4+T細胞向Th1（或Th2）方向發生極化[23]。

莪術破血行氣，常用于治療癥瘕積聚。莪術提取物β-欖香烯可促進脾細胞增殖和體內γ-干擾素的表達，并且能增強DC抗原提呈功能，最終促使機體發生免疫應答[24]。白術健脾益氣，當歸補氣活血，二者分別針對子宮肌瘤患者氣虛證、血虛證。研究發現，使用白術多糖刺激人血清來源DC后，流式細胞術檢測結果顯示MHC-Ⅱ、CD80、CD86及CD83的表達均升高，提示白術多糖可誘導DC分化和成熟[25]。當歸中多糖成分對DC及其表面分子物CD86、CD83及MHC-Ⅱ的表達也有一定刺激作用[26]。甘草具有免疫調節、抗腫瘤等生物學活性。研究人員從小鼠骨髓中分離未成熟的DC，用甘草多糖對細胞給予藥物干預，檢測發現MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ及CD86表達均顯著升高，同時趨化因子7（CCL7）表達也有一定提高，CCL7的表達對DC遷移至層黏連蛋白并發揮抗原呈遞能力至關重要，表明甘草多糖不僅能刺激DC的成熟，同時也促進細胞免疫應答的啟動[27]。

3.4 調節性T細胞

Treg為主要的免疫負性調節細胞，其因外周組織特異性抗原激發而產生，在趨化因子受體4的趨化作用下阻遏免疫細胞產生活性。一般認為CD4、CD25和叉頭狀轉錄因子3（Foxp3）是Treg表面的經典標志物。Treg可產生轉化生長因子-β、IL-35等細胞因子，或釋放顆粒素和穿孔素直接對不同免疫細胞進行殺傷。另外，Treg還可競爭性地消耗效應T細胞發揮功效的必要因子IL-2，從而間接抑制效應T細胞的活性[28]。有證據表明，腫瘤局部Treg表達顯著高于周圍組織，其原因可能是腫瘤細胞通過一定方式調控Foxp3基因表達，促使Treg發生聚集性遷移并快速增殖所致[29]。

益母草活血調經、化瘀止痛，有“婦科圣藥”之稱，對子宮肌瘤患者腹痛、出血等癥狀有改善作用。益母草主要藥用成分水蘇堿被證實可有效抑制Foxp3基因的表達和CD4+CD25+Treg增殖，同時提高血清Th1/Th2細胞比例，誘導細胞因子IL-2、IL-6表達升高，對增強免疫機能具有積極作用[30]。黨參常用于治療氣虛血瘀型子宮肌瘤，其富含多種氨基酸、生物堿及多糖，現代藥理研究表明，這些藥用成分具有增強機體應激能力、延緩衰老、抗腫瘤等作用。科研人員采用黨參水提物對免疫紊亂小鼠模型進行灌胃干預，連續給藥15 d，使用流式細胞術和酶聯免疫吸附實驗對一系列免疫指標進行檢測分析，結果發現包含Treg在內的多種免疫細胞的成分占比均恢復正常，并且IL-10水平升高，IL-1β降低，胸腺、脾臟指數明顯下降，表明黨參能糾正機體免疫偏態，維持免疫細胞比例平衡[31]。

3.5 免疫檢查點

在實體腫瘤發生之前，腫瘤細胞與免疫細胞長期處于“博弈”狀態。早期，腫瘤細胞表面會表達一組特異蛋白或多肽分子，腫瘤細胞因這些抗原肽的存在被MHC分子提呈，并在CD4+T細胞釋放的顆粒酶的作用下發生凋亡。隨著時間的推移，腫瘤細胞可以通過激活免疫檢查點的方式逃脫免疫識別與攻擊[32]。免疫檢查點分子是位于免疫細胞表面的一類抑制性受體，作用是防止免疫功能過度激活而發生自身免疫，而這一特性被腫瘤細胞所利用，腫瘤細胞產生相應配體與之結合，繼而降低免疫細胞活性，使自身得以增殖與分化[33]。免疫檢查點種類繁多，近年來研究較為深入的是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白受體1（PD-1）以及吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）。

腫瘤細胞表達的PD-L1與T細胞PD-1受體結合，誘導T細胞無法攻擊腫瘤細胞，腫瘤細胞最終發生免疫逃逸。CTLA-4還能夠競爭性地與抗原呈遞細胞表面B7-1或B7-2結合，促使T細胞識別功能受阻，最終導致T細胞無反應。科研人員將細胞毒性T淋巴細胞與Treg共培養，并采用莪術有效成分β-欖香烯進行藥物干預，培養72 h，采用Western blot檢測CTLA-4和PD-1表達，結果發現二者表達量較對照組均顯著降低，提示莪術具有阻斷免疫檢查點的作用[34]。IDO可通過多種方式限制免疫細胞發揮正常功能，如催化色氨酸耗竭、誘導T細胞凋亡等[35]。研究發現，白術有效成分可降低腫瘤細胞活性，明顯抑制JAK3和STAT3的磷酸化，并限制IDO基因啟動子激活，推測白術可能通過抑制JAK3/STAT3信號通路，繼而影響IDO表達，最終實現對免疫微環境的調節[36]。理沖湯由三棱、莪術、黃芪等扶正祛瘀中藥組成，臨床上用于治療氣滯血瘀型子宮肌瘤。我們發現，理沖湯可在蛋白和基因層面抑制免疫檢查點分子IDO的表達，并且Foxp3也同樣受到抑制，因此認為理沖湯抗子宮肌瘤的藥物分子機制很可能與其抑制免疫逃逸有關[37]。

4 小結及展望

隨著腫瘤免疫學的快速發展，腫瘤免疫治療逐漸在臨床上得到了實現。目前研究資料顯示，免疫檢查點阻滯劑、細胞過繼性免疫治療等療法均具有較好的臨床效果。需要注意的是，免疫系統相當復雜，子宮肌瘤的形成是一個動態過程，單一靶點或某一機制作為研究的突破口，可能不會收到較為滿意的結果。針對中藥具有多靶點的作用機制，可通過一味藥或多味藥組合的方式針對免疫微環境中的多個環節產生藥效。而且中醫主張辨證論治，針對患者具體病機和不同體質施以靈活而又豐富的治療策略，做到真正的個體化治療。另外，子宮肌瘤的手術療法會對患者造成巨大創傷，而非手術療法往往要經歷漫長的用藥周期，此時中藥具備效、簡、便、廉及毒副作用少的優勢在子宮肌瘤的治療中便尤為突顯。從目前研究資料來看，中醫藥通過改善免疫微環境起到抗肌瘤的作用機制毋庸置疑，但仍有不足之處：首先，從免疫微環境角度闡釋中藥藥效機制的研究體量還很小，部分僅限于基礎研究，無法對某一味中藥或中藥中某一成分的免疫調控機制提供有力支持；其次，對中藥免疫調控的研究不夠深入，多數研究僅限于對表型的觀察，而對其具體分子機制或信號通路目前仍尚不十分清楚；最后，中醫辨證論治的思想和臨床各醫家流派的存在決定了處方藥用成分的復雜性，僅從某一成分加以研究或許過于片面。

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Research Progress in TCM Treatment of Uterine Leiomyoma Based on Immune Microenvironment

LIU Yu, LI Donghua, WANG Wenna, WEI Chao, QIU Tiantian, REN Hui

Uterine leiomyoma is the most common tumor in the female reproductive system, which seriously endangers the physical and mental health of women of childbearing age. In recent years, with the rapid development of tumor immunology and the deepening of research on TCM, the mechanism of anti-tumor drug regulation of TCM has been confirmed one after another. The theory of healthy-qi of TCM is similar to the immune system of the body. The characteristics of multiple targets, multiple pathways, and two-way regulation of TCM also have prominent advantages in the immune regulation mechanism. This article elaborated the immune molecular mechanism of high-frequency Chinese materia medica and prescriptions in the treatment of uterine leiomyoma from five aspects of T cells, natural killer cells, dendritic cells, regulatory T cells and immune checkpoint, in order to provide better theoretical support for the clinical treatment of uterine leiomyoma with TCM.

uterine leiomyoma; TCM; Chinese materia medica; immune system; healthy-qi theory; review

R2-05；R273.733

A

1005-5304(2020)11-0136-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003249

國家自然科學基金（81774072、81373812、81073096）；北京市自然科學基金（7202015）；國家中醫藥管理局中醫藥傳承與創新“百千萬”人才工程（岐黃工程）全國中醫優秀人才研修項目（2017年）

李冬華，E-mail：dududoctor@163.com

（2020-03-09）

（2020-03-17；編輯：華強）