基于中醫傳承輔助平臺探討孟如教授治療重癥肌無力用藥規律*

楊 曈，林 麗，孟 如，詹 青，曹惠芬，卜文超，楊 梅

（1.云南中醫藥大學，云南 昆明，650500；2.杭州市余杭區第三人民醫院黃湖分院，浙江 杭州，311118；3.上海中醫藥大學附屬第七人民醫院，上海，200137；4.云南省中醫中藥研究院，云南 昆明 650223）

全國名中醫孟如教授在診治重癥肌無力（myas thenia gravis，MG）等自身免疫性疾病方面有著極為豐富的臨床經驗及用藥特色。本研究應用中醫傳承輔助系統軟件（V2.5）對孟如教授診治的MG臨床病例共27例、190診次資料中的369首處方用藥進行數據分析，通過用藥類別、用藥頻次分析及藥物間的關聯規則、聚類分析等，深入探討孟如教授治療MG的組方用藥規律及經驗特色。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選 本研究中的資料來源于孟如教授1997年-2010年間診治的MG臨床病歷資料，共有27例190診次，從中共篩選出使用處方369首。

1.2 分析軟件 所用中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件，從中國中醫科學院中藥研究所購得。

1.3 數據錄入

1.3.1 數據預處理 將上述處方統計出的181味中藥，參照《中華人民共和國藥典》（2015年版）[1]（以下簡稱《藥典》）及全國十版教材《中藥學》[2]對中藥名稱進行統一規范，如將“淮藥”“棗皮”“寸冬”“蘇條參”分別統一為“山藥”“山茱萸”“麥冬”“北沙參”等。

1.3.2 錄入和核對 將規范后的中藥錄入中醫傳承輔助系統（V2.5），錄入完成后，由雙人負責數據的審核，以確保錄入數據的準確性。

1.3.3 數據分析 運用中醫傳承輔助系統（V2.5）中的頻數分析、關聯規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類法、無監督熵層次聚類法等分析方法進行組方用藥規律挖掘[3]。

2 結果

2.1 中藥類別頻數統計 參照《中藥學》[2]中藥功效進行分類，對孟如教授治療MG所涉及的369個處方中181味中藥進行類別頻數統計，排在前3位的中藥類別依次為：補虛藥、清熱藥、解表藥。見表1。

2.2 用藥頻次統計 369個處方中181味藥物使用總頻數為4 097次，其中使用頻次＞20的共36味，排在前10位的依次為：甘草、茯苓、白術、黃芪、當歸、陳皮、柴胡、太子參、升麻、山藥。見表2。

表1 藥物類別頻數統計

表2 用藥頻次統計（頻次＞20）

2.3 主要用藥劑量統計 對表2中使用頻次排在前10位的中藥用藥劑量及頻次進行統計，結果見表3。

表3 排名前10位中藥用藥劑量及頻次統計

2.4 基于關聯規則分析的組方用藥規律分析 應用關聯規則挖掘方法，將支持度個數設置為127（即支持度約為70%），對所涉及的369個處方中181味藥物進行組合頻次統計及組方用藥規律分析，結果詳見表4、表5，并進行網絡化展示，見圖1。

圖1 藥物組合網絡展示（支持度70%）

表4 藥物組合頻次統計（支持度個數為127）

續表4

表5 藥物組合關聯規則統計（支持度為127，置信度＞0.98）

2.5 基于熵聚類的組方規律分析

2.5.1 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析 運用系統中“數據分析”的“新方分析”功能，結合數據庫中處方數量及孟老的臨床經驗和不同參數測試結果，將相關度設置為“5”，懲罰度設置為“2”，得到 369首處方中181味中藥兩兩間的關聯度，關聯度為0.02以上有37個藥對，見表6。

表6 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析（關聯度5，懲罰度2）

2.5.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析在改進的互信息法藥物間關聯度分析結果基礎上，按照相關度與懲罰度的約束，基于復雜系統熵聚類，實現對孟老治療MG低頻次、高相關組合藥物的數據挖掘，從中發現其組方用藥的規律性。得到藥物核心組合見表7，進行網絡展示見圖2。

表7 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

圖2 核心藥物組合網絡展示

2.5.3 基于無監督熵層次聚類的新方分析 在以上藥物核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到可能新方9首，見表8。

表8 基于無監督熵層次聚類的可能新方

3 討論與小結

MG是一種神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床表現為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞，活動后癥狀加重，經休息和膽堿酯酶抑制劑治療癥狀可減輕[4]。本病為常見的難治性神經疾病，目前我國MG的診治主要參照《中國重癥肌無力診斷和治療指南》（2015版）[5]。西醫治療雖有一定療效，但不盡滿意，且治療過程中常出現各種不良反應，甚至可致病情更頑固。文獻研究及臨床實踐表明，中醫藥不僅對本病有較好的療效，而且對其發病本質以及臨床治療已形成鮮明特色，具有獨特的優勢[6]。本病歸屬于中醫“痿證”“瞼廢”“虛勞”等病范疇，《素問·痿論》有“治痿者獨取陽明”之說，而“虛則補之”“勞者溫之”“損者益之”等治則，一直為后世所遵循[7]。孟如教授積數十年豐富的臨床經驗，認為本病大多屬虛，累及脾腎兩臟，臨床以虛損為主要表現，并具有本虛標實的病理特征，認為其基本病機特點以脾腎虧虛為本、痰濁濕熱為標[8]；并在本病的長期臨床治療中取得明顯效果[9-10]。

組方用藥規律研究是中醫藥傳承和發展的核心內容之一，通過對名老中醫用藥規律的分析，可以闡明和總結藥物應用的一般規律，直接指導臨床實踐，提高臨床療效[11]。本研究應用數據挖掘法分析研究孟如教授治療MG的用藥規律，經關聯算法分析得出，中藥類別以補虛藥運用最多，其次為清熱藥、解表藥等（見表1）。補虛藥類中補氣藥出現頻次最高，以甘草、白術、黃芪、山藥等為代表；其次為補血藥、補陽藥、補陰藥，分別以當歸、淫羊藿、女貞子等為代表。該類中藥以補虛扶弱、糾正人體氣血陰陽的不足為主要功效，能夠扶助正氣，補益精微。現代藥理研究表明，該類藥物可增強機體的非特異性免疫功能和細胞免疫、體液免疫功能，產生扶正祛邪的作用[2]。補虛藥的運用反映出孟如教授治療本病注重調補脾腎，益氣法貫穿于治療始終的原則[12]。清熱藥類常用滋陰清熱、清熱涼血藥，以生地、牡丹皮為代表，體現出孟老補中有清、標本同治的辨證用藥思路。解表藥類中柴胡、升麻等因藥性辛散升發，有升舉陽氣之功，能協同黃芪、人參等補益藥升陽舉陷，增強補中益氣的作用；而葛根除解表外還具有升陽、生津止渴、止瀉和通經活絡之效[2]。另外，化痰平喘藥、活血化瘀藥、祛風濕藥、利水滲濕藥等的運用，符合本病因虛致實，脾虛不運，聚津生濕化痰，痰濁阻絡，以及氣虛瘀阻的基本病變特點，反映出孟如教授把握病機，整體為治的組方用藥思路[9-10，12]。

本研究提煉出孟如教授治療MG的常用藥物有甘草、茯苓、白術、黃芪、當歸、陳皮、柴胡、太子參、升麻、山藥等（見表2）。這些藥物大多具有補脾、益氣、養血、升陽等功效。由此說明孟如教授組方用藥具有一定的方向性，對中藥的選擇相對固定，重點突出。從以上常用藥物劑量統計來看（見表3），甘草雖為補益藥，且出現頻次最高，但高頻用量僅為3 g和5 g，屬《藥典》的低、中劑量用藥，不應視為組方之君臣藥，實為佐使用藥以助參、芪補脾益氣，又調和諸藥。其它常用藥物中，高頻用量均為《藥典》最高劑量、或超最高劑量用藥；其中，黃芪有1次用量達《藥典》最高劑量的4倍（120 g）。查看原始病歷資料，該病例為1名MGⅡB型（中度全身型）[13]患者，女性，27歲，有MG病史2年余，病情加重1月，來診時四肢及全身肌肉無力明顯，雙眼上瞼下垂，伴有吞咽困難，進食極少。孟老辨證為中氣不足為主，重用黃芪（120g）明顯加強補中益氣、升陽舉陷的作用，并配伍黨參、白術、柴胡、升麻、當歸、山藥、陳皮、茯苓、法半夏等藥物治療；癥狀減輕后，繼而分別以黃芪60 g、50 g、30 g等用藥劑量為主組方用藥，配伍其他補益、升陽、化痰、利濕等藥物持續治療2年余，病情得到緩解。

根據國家衛健委2012年公布，并于2014、2018年新增“既是食品又是中藥材”的中藥名單得出，本研究中常用藥物除柴胡、升麻外，均屬藥食同源之品，安全性極高，傳統上可如上述高劑量使用。有研究顯示，柴胡一般無明顯毒性，給大鼠灌服柴胡煎劑10 mL/kg（6 g柴胡/50 mL）近1月也僅出現肝細胞質稍顯粗大顆粒狀的不良反應[14]。也有研究顯示，口服升麻根的提取成分CS 31.3 g/kg后，小鼠才會出現異常步態等毒副現象[15]，由此表明柴胡、升麻二藥也有較高的安全性。因而孟如教授所用超過《藥典》最高劑量的常用藥物具有較高的安全性。孟老超高劑量重用這些補益、升舉之藥治療MG，意在加強其相應的藥力，作為組方中的君、臣之藥使用，能明顯提高臨床療效，體現出其組方用藥的思路與特點。

現代藥理研究表明，黃芪總皂苷具有正性肌力作用，黃芪總黃酮和總皂苷能保護缺血缺氧的心肌[2]。相關研究顯示，MG病人用黃芪復方治療后輔助性T細胞降低，抑制性T細胞升高，CD4+/CD8+比值降低，能抑制乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）的生成[16-17]。實驗室研究也顯示，黃芪復方治療MG模型大鼠，大鼠的神經肌肉接頭產生新生軸突，突觸小泡數量增加[18]。最新研究顯示，黃芪的一些活性成分具有免疫調節作用，其治療MG具有多成分、多靶點的特點，認為黃芪可能參與治療MG作用的靶點與相關通路，發現其通過多種活性成分作用于多靶點，為臨床應用黃芪治療本病提供了新的方向[19]。黃芪所具有的多重補虛作用，決定了其在辨治MG的組方用藥中的重要地位，不可或缺。另有研究顯示，淫羊藿能雙向調節免疫功能，抑制T、B淋巴細胞的增殖應答，并能降低免疫復合物滴度[20]；生地、北沙參、麥冬等能雙向調節免疫或抑制體液免疫[21]；等等。由此表明，中藥在改善MG細胞免疫、體液免疫異常方面具有獨特功效。中醫藥的這一優勢，對于MG這類病情頑固、病程漫長，需長期治療者顯得尤為適用[6]。

本研究經關聯算法分析，得出孟如教授治療MG的常用藥物組合111個（見表4），如甘草、茯苓，白術、甘草，黃芪、甘草，黃芪、白術等；得出用藥組合關聯規則分析結果30條（見表5），其中與黃芪組合關聯密切的有23條。經過聚類算法分析，得出常用藥對37個（見表6），如黃芪-茯苓、黃芪-淫羊藿、陳皮-太子參、當歸-茯苓等；得出藥物核心組合有16組（見表7）。并由藥物間的關聯得出，孟如教授治療MG以補益名方——補中益氣湯為核心組方的運用規律，較好地驗證了孟老以益氣法為主貫穿本病治療始終的經驗特色[22]。這與2017年《基于專家共識法的MG中醫證候篩選研究》中初步確定的MG（痿證）中醫證候分型、治則及遣方用藥歸類[23]基本一致。有關補中益氣湯的Meta分析研究提示，補中益氣湯加減治療MG可顯著提高臨床療效，改善中醫癥候和臨床癥狀，降低血清中AChR-Ab水平，且安全性較好。方中黃芪為君藥，可“壯脾胃，益元氣，溫分肉，實腠理”（《本草備要》）；生白術補脾胃，去勞倦，長肌肉；黨參補脾養胃，潤肺生津；當歸補生五臟，生肌肉，與黃芪合為益氣養血生肌之當歸補血湯；陳皮理氣行滯；升麻載甘溫之藥上行，升中焦之清氣，以充實衛表之氣；柴胡能引下元清氣上升，升柴并用，攜諸藥共升提下陷之中氣，助升發舒布陽氣；炙甘草可長肌肉，堅筋骨，倍力。諸藥合之，共奏健脾運，補氣虛，充精血，升陽氣之功，則痿證可愈[24]。

本研究基于熵層次聚類分析得出孟如教授治療MG的可能新方有9首（見表8），如①竹茹、枳實、龍骨、升麻、黃芪、陳皮、白術，②木香、砂仁、半夏、遠志、酸棗仁，③續斷、狗脊、骨碎補、牛膝、桑寄生、杜仲，④續斷、骨碎補、萆薢、菟絲子、牛膝，⑤麥冬、玄參、北沙參、陳皮、茯苓、白術，等等。這些可能的新方還有待于進一步得到臨床驗證和深入的理論探討。

以上研究結果較好地驗證了孟如教授辨治MG的臨床經驗，客觀地反映出其組方用藥的規律性，進而發現一些潛在的隱性用藥規律。為進一步傳承研究其學術經驗提供客觀確實的數據依據，對中醫藥治療本病有一定的臨床指導意義。