新輔助化療對胃癌術后并發癥的預防作用

殷芳，郭致平

作者單位：云南省第三人民醫院消化內科，云南 昆明650000

胃癌（GC）是全球第四大惡性腫瘤，也是全世界第二大癌癥死亡原因［1-2］。據世界衛生組織的統計，中國新增胃癌病例約占46.8%，與胃癌相關的死亡人數約占47.8%［2］。近年來在癌癥的治療方面取得了顯著的進展，但是對于晚期胃癌病人，其預后仍然較差。目前胃切除術和局部淋巴結清掃是治療胃癌的首選方法，外科技術和醫療器械（如腹腔鏡或機器人設備）的發展，一定程度上提高了治療效果，但真正通過手術達到根治者僅限于早期和中期的部分胃癌病人，手術不能治療血液和其他器官中看不見的微轉移［3-5］。約有10%～20%的胃癌病人在手術時有不可見的腹膜種植［6］，因此根治性手術不能防止所有病例的復發。

胃切除術后并發癥的發生率從9.1%到46.0%不等［7-10］，以往的研究表明，術后并發癥的發生，尤其是炎癥性并發癥的發生，可能對結直腸癌、食管癌和胃癌病人的預后產生顯著的負面影響［11-18］。術后并發癥和不良預后的關系被認為是由于炎癥反應過程中全身細胞因子的釋放所致的，這些因素可能促進了殘余腫瘤細胞的生長，從而導致腫瘤的復發［15，19］。

與單純手術相比，新輔助化療聯合手術切除對胃癌病人的生存獲益有顯著的促進作用，并且在治療隱匿性微轉移方面取得了成功［20-21］。近年來的研究發現新輔助化療可通過降低腫瘤分期、消除微轉移和迅速改善腫瘤相關癥狀來改善晚期胃癌病人的預后［22-27］。本研究旨在探討新輔助化療能否改善胃癌根治術后并發癥發生情況及其所導致的不良預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從 2009年 1月至 2016年 12月，共有157例胃癌病人在云南省第三人民醫院接受了新輔助化療聯合胃癌根治術，另有139 例胃癌病人直接行胃癌根治術。

新輔助化療病人入組標準：（1）年齡范圍為25～75 歲；（2）胃鏡病理活檢證實為胃癌；（3）術前經超聲胃鏡活組織病理學檢查、CT 檢查、術后病理學檢查確診為原發性進展期胃腺癌，腫瘤分期為cT3-4NxM0；（4）未見他原發性惡性腫瘤，先前未進行任何治療；（5）無嚴重合并癥（如消化道活動性出血、腹瀉、腸梗阻等癥狀）；（6）血液檢查、心肺功能及身體狀況能夠耐受化療藥物及行標準胃癌D2 根治術；（7）予以術前新輔助化療后行手術治療者；（8）入組時均簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 新輔助化療方案：應用SOX方案，具體方法：替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135），第1～14天，每天2次，共80 mg/m2，口服；注射用奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093487）130 mg/m2，第1天，靜脈滴注；每3周重復次。化療后每3天復查血常規、肝腎功能，出現白細胞下降者給予重組人粒細胞集落刺激因子治療。3 個周期后按照實體瘤Recist 標準分析臨床癥狀改善情況，內鏡超聲及CT等檢查資料進行評估臨床療效。病人在新輔助化療后繼續手術，手術通常于末次化療結束1 個月進行。標準D2 胃切除術的目的是獲得R0切除［7］。手術切除后，只要腫瘤不復發，建議術后使用S-1 化療6 個月以上至12 個月。在復發之前，不允許進行S-1 以外的輔助治療。

新輔助化療的有效性評估：按照Recist 標準分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）和進展（PD），并以CR加PR統計有效率（RR）。CR加PR加SD為疾病控制率（DCR）。

按照日本胃癌協會在2011年出版的《日本胃癌分類：第3版》中提出TRG 4級標準［29］評價新輔助治療后腫瘤消退的程度。

1.3 并發癥評估 術后觀察所有病人的并發癥，僅記錄術后1 個月內發生的并發癥。根據Clavien-Dindo 并發癥分級系統評估術后并發癥的嚴重程度。在本研究中，將Ⅱ級或更高級別的并發癥視為術后并發癥，并將新輔助化療聯合胃癌根治術病人分為兩組：并發癥組和無并發癥組。當同一例病人出現兩種或兩種以上并發癥時，定義為高一級別并發癥。炎癥性并發癥包括肺炎、導管感染、膽囊炎和手術部位感染（SSI）等，包括傷口感染（淺切口和深切口感染）和由膿腫、滲漏和胰瘺引起的器官間隙感染。此外，為了評估術后機體炎癥狀況，在術后第1、3、5 和7 天采集病人血液標本，測定相關參數，包括白細胞（WBC）計數和C 反應蛋白（CRP）水平。每天測量體溫，并記錄每一天的峰值體溫。

1.4 術后隨訪 手術后，均采取腫瘤標準隨訪原則，即術后3年內每3個月來1次，3年后每6個月復查1次。隨訪指標包括胸部CT、腹部CT、實驗室檢查，必要時可行內鏡檢查。隨訪時間截至2019年4月。

總體生存期定義為從手術到死亡日期的時間間隔，或截止至活體病人的末次隨訪時間。無復發生存期定義為從手術到首次復發、末次隨訪截止時間或任何原因死亡的時間間隔。

1.5 統計學方法 所有數據由SPSS20.0 進行統計分析。定量數據使用K-S檢驗變量是否滿足正態分布，正態分布時變量以表示。定性資料用卡方檢驗，以頻數、百分比描述。生存率的分析用Logrank檢驗。應用Cox比例風險模型評估單變量和多變量分析中協變量對無復發生存率的影響。在單變量分析（年齡、性別、ypN、組織學反應、手術時間和失血量）中對P＜0.10的因素進行了多變量分析。多變量分析的結果以危險比（Hrs）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療組與胃癌根治術組一般資料比較 新輔助化療組與胃癌根治術組在年齡，性別，體質量指數，臨床腫瘤分期等方面差異無統計學意義，新輔助化療組術后并發癥發生率為35.03%，胃癌根治術組為48.20%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 胃癌新輔助化療組與胃癌根治術組一般資料比較

2.2 新輔助化療組中無并發癥組及并發癥組術前一般資料比較 新輔助化療組再分為并發癥組55例（35.0%），其中炎性并發癥組43例（27.4%）。并發癥有吻合口瘺5 例（3.2%），胰瘺11 例（7.0%），腹腔感染15 例（9.6%），肺炎6 例（3.8%），傷口感染4 例（2.5%），導管感染2 例（1.3%）。其中27 例（17.2%）有3 級并發癥需要手術、內鏡或放射治療。表2 根據并發癥的存在，總結了157 例胃癌根治術病人術前的基線特征。并發癥的發生率僅與性別顯著相關（P＜0.05）。

表2 胃癌新輔助化療組中無并發癥組與并發癥組術前的一般資料比較

2.3 新輔助化療組中無并發癥組與并發癥組術中及術后病理因素比較 并發癥組手術時間明顯延長，有一定程度淋巴結清掃率的趨勢。兩組病理分期及術后接受輔助治療的比例差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組輔助化療持續時間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 胃癌新輔助化療組中無并發癥組與并發癥組術中及術后病理因素比較

2.4 隨訪結果 157 例病人的中位隨訪時間為45個月。65例（41.4%）在此期間死亡，52例死于胃癌。隨訪期間，81例（51.6%）復發（淋巴結39例，腹膜24例，肝臟16例，其他部位8例，同一病人可以不同部位的復發），13例（8.3%）死于其他疾病。157例病人的3年總體生存率為66.97%，3年無復發生存率為47.00%；并發癥組3年生存率為64.61%，3年無復發生存率為43.55%；無并發癥組3年生存率為68.26%，3年無復發生存率為48.77%；生存率和無復發生存率結果如圖1、圖2 所示，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。3年無復發生存率的危險因素為原發腫瘤退縮分級和性別，并發癥的存在不是這個隊列中生存的危險因素（表4、表5）。

圖1 胃癌新輔助化療組157例中無并發癥組與并發癥組生存率比較

圖2 胃癌新輔助化療組157例中無并發癥組與并發癥組無復發生存率的比較

表4 胃癌新輔助化療術后影響無復發生存率的單因素分析

表5 胃癌新輔助化療術后影響無復發生存率的多因素分析

2.5 新輔助化療組中無并發癥組與并發癥組術后炎癥指標比較 兩組體溫在第1 天達到峰值，然后下降。白細胞計數和CRP 水平在第3 天達到峰值，然后降低。并發癥組的WBC計數、CRP水平和體溫均顯著高于無并發癥組。

3 討論

本研究表明，157 例胃癌術后胃切除術病人的預后不受并發癥的影響。我們證實了新輔助化療減少術后并發癥發生及其所致不良預后的可能性。

目前，手術切除仍然是治療胃癌的首選方法，然而，胃切除術后并發癥的發生尚無法完全避免。胃術后并發癥的發生是造成病人治療時間延長、經濟負擔加重、術后恢復延緩甚至病死率上升的重要原因［29］。以往關于胃腸道惡性腫瘤（如結直腸癌和食道癌）的研究發現，術后并發癥可能會對預后產生重大的負面影響［11，13-14］。

術后并發癥影響腫瘤病人預后的潛在機制仍有待闡明，Kubota 等［17］的研究結果顯示并發癥組病人預后較差可能與并發癥引起的長時間炎癥反應的影響有關，這類病人即使在行根治性切除手術后的幾年內仍有可能出現腫瘤的復發。我們的研究同樣納入了局部晚期或廣泛性淋巴結轉移的類似病例。在這種情況下，術后并發癥的發生可能會對預后造成更加不利的影響，因為晚期胃癌術后腫瘤細胞殘留和循環癌細胞殘留的可能性很大。然而，在我們的研究結果顯示并發癥組和無并發癥組的預后沒有顯著差異。因此我們認為新輔助化療能夠消除不可見的微轉移，改善術后并發癥所致的不良預后。

炎癥介質和細胞效應是局部腫瘤環境的重要組成部分。腫瘤組織中的炎性細胞和介質可誘導組織重塑和血管生成［30］。炎癥反應釋放的8～10 種可溶性因子可刺激外科手術區、靜脈血或隱匿性微轉移區殘留的活癌細胞［32］。在隨機試驗中進行的長期隨訪表明，長期使用諸如阿司匹林這樣的非甾體抗炎藥會使結直腸癌的總體風險降低40%～50%［32］，其可能是通過抑制COX-2 這一主要的炎癥細胞因子。另一方面，對術后嚴重的炎癥反應也可能與宿主免疫抑制有關。因此，在這種情況下，殘留的腫瘤細胞可能對復發具有重要的臨床意義。近年來有研究發現，感染的結直腸癌病人術后腹腔液增加了殘留腫瘤細胞的遷移和侵襲，從而促進了其生長為復發腫瘤［31］。這些發現提示術后并發癥引起的炎癥會導致全身細胞因子的釋放和免疫抑制，從而導致腫瘤的轉移和復發。本研究中并發癥組病人術后炎癥反應（體溫、WBC 計數、CRP 水平）明顯增加，且炎癥反應時間延長，但與無并發癥組病人相比較，其預后卻差異無統計學意義（P＞0.05）。此外，我們還在并發癥組內評估了炎性并發癥病人的預后，有炎性并發癥的病人與無炎性并發癥的病人的預后差異無統計學意義。因此我們推測，新輔助化療雖然無法消除炎性并發癥的發生，但是其可通過減少機體殘留活癌細胞從而根本上降低腫瘤復發和轉移的風險。

表6 新輔助化療組中無并發癥組102列與并發癥組55例術后炎癥指標的比較/

表6 新輔助化療組中無并發癥組102列與并發癥組55例術后炎癥指標的比較/

白細胞計數/（×109/L）C反應蛋白/（mg/dL）時間術后1 d術后3 d術后5 d術后7 d體溫/℃無并發癥組9.98±1.20 9.01±0.64 7.86±1.16 7.57±0.88并發癥組9.81±1.21 10.03±0.59 8.68±0.78 8.17±0.88 t值0.809-9.778-4.674-4.132 P值0.420 0.000 0.000 0.000無并發癥組7.79±1.72 10.60±1.68 7.72±1.08 4.96±1.52并發癥組7.36±1.87 12.91±1.74 8.87±2.08 6.35±1.72 t值1.451-8.116-4.584-5.203 P值0.149 0.000 0.000 0.000無并發癥組37.86±0.23 37.26±0.17 37.26±0.17 36.88±0.26并發癥組37.87±0.25 37.50±0.16 37.56±0.16 37.21±0.21 t值-0.335-8.578-16.921-8.163 P值0.738 0.000 0.000 0.000

隨著術前新輔助化療的推廣，術后對于新輔助治療的療效評估成為了新的問題，Mandard 等［33］于1994年率先在消化道腫瘤的新輔助治療反應評價中提出腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）的概念，半定量地描述腫瘤治療反應形態學改變，評價治療后腫瘤消退的程度。在多因素分析中，腫瘤退縮分級與總體存活率和無復發生存率差獨立相關，這意味著腫瘤新輔助治療后的退縮反應對病人的預后有顯著影響，能指導術后輔助治療方案的選擇。

本研究尚存在一些局限性。首先，這項研究是在單個機構進行的回顧性分析，因此可能會受到一些偏見的影響，且病例數相對較少，病人背景特征呈現不均勻分布。因此有待進一步的隨訪觀察及多中心的前瞻性研究來驗證目前的調查結果。第二，本研究存在與觀察性研究相關的缺陷，中位隨訪時間相對較短。然而，目前的研究［34］發現胃癌復發通常發生在手術后的前2年，因此，考慮到復發率，我們的隨訪時間可能已經足夠了。

綜上所述，本研究的結果首次證明了新輔助化療可改善胃癌根治術后并發癥的發生及其所致的不良預后，提示新輔助化療可作為胃癌的一種新的預防治療方法。未來仍需要進一步的基礎和臨床研究來探索腫瘤的微轉移機制，及炎癥介質和腫瘤微環境之間的關系，從而更好的改善胃癌病人的預后。