經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)對比傳統(tǒng)腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸疾病的Meta分析

劉 祎，高廣榮，馬 銳，郭一君，蔣會勇

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽，110016)

根據(jù)全球最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌癥發(fā)病率居于第三位，死亡率位居第二，由于環(huán)境及生活習(xí)慣的改變，近年結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率呈明顯增長趨勢[1]。手術(shù)是治療結(jié)直腸疾病的重要手段之一，而腔鏡手術(shù)在腫瘤結(jié)局方面與開放手術(shù)相當(dāng)，甚至部分臨床結(jié)局優(yōu)于開放手術(shù)的結(jié)論已被證實，其中不乏CLASICC、COLOR、COST等多中心大樣本的隨機(jī)對照試驗[2-4]。但傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)(conventional laparoscopic surgery，CL)需額外的腹部輔助切口取出標(biāo)本，這同時也增加了切口并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛等額外的不利因素[5-6]。依托于CL提出的經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)等一系列術(shù)式[7]，實現(xiàn)了腹部無切口的結(jié)直腸癌根治術(shù)，從而解決了需要輔助切口的問題，且便于操作,對手術(shù)器械依賴度較低,便于普及。最近的研究及Meta分析也報道了NOSES的安全性與可行性[8-10]，同時也有相關(guān)文獻(xiàn)指出NOSES可能帶來額外腹腔感染及腫瘤播散的可能[11]，因此NOSES的腫瘤學(xué)及臨床效果等結(jié)局尚不明確，基于上述原因我們進(jìn)行了本次Meta分析，進(jìn)一步明確NOSES相較CL的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索Cochrane library(Central)、MEDLINE、Embase、Web of Science四個主要數(shù)據(jù)庫的英文文獻(xiàn)，檢索截至2019年8月2日，并于當(dāng)日完成全部檢索工作；檢索主要關(guān)鍵詞為“Colorectal Neoplasms”、“Laparoscopy”、“natural orifice specimen extraction(NOSES)”、“natural orifice transluminal endoscopic surgery(NOTES)”、“transvaginal specimen excision”、“transanal specimen excision”等。我們應(yīng)用相應(yīng)的檢索邏輯對應(yīng)相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，同時也檢索了Clinical trial.gov及OpenGrey正在進(jìn)行的研究及灰色文獻(xiàn)的檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷明確的結(jié)直腸良、惡性腫瘤；(2)需行腹部無切口NOSES，標(biāo)本可經(jīng)肛門或陰道取出；(3)NOSES與傳統(tǒng)腔鏡手術(shù)的對照；(4)文獻(xiàn)中必須包含可提取的與本文結(jié)局指標(biāo)相吻合的數(shù)據(jù)內(nèi)容；(5)研究類型可為隨機(jī)對照研究、前瞻性或回顧性的非隨機(jī)對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)開放手術(shù)；(2)經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)、經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術(shù)、經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)、經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)；(3)無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)綜述、會議摘要、指南、信件、專利、病例報道、動物實驗等；(5)非英文寫作文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者分別獨立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對，如遇分歧時則討論解決或交由第三位研究者協(xié)助決斷，對于缺乏數(shù)據(jù)結(jié)果的文獻(xiàn)盡量與作者取得聯(lián)系并獲得數(shù)據(jù)結(jié)果，提取資料包括：作者姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級、研究類型、NOSES手術(shù)相關(guān)細(xì)節(jié)、風(fēng)險偏倚評價要素、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，研究類型為隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)應(yīng)用Cochrane風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估[12]，前瞻性及回顧性的非隨機(jī)對照試驗應(yīng)用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[13]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用Review Manager 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，生存資料采用風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)指標(biāo)，并于生存曲線上提取數(shù)據(jù)[14]；各效應(yīng)量均給出95%可信區(qū)間，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用χ2檢驗或Q檢驗判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，I2<50%時，認(rèn)為無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并分析;當(dāng)P<0.1，I2>50%時，認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。合并結(jié)果以森林圖的形式呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖的形式呈現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出566篇文獻(xiàn)，查重128篇，剩余438篇，閱讀題目與摘要后排除不相關(guān)文獻(xiàn)400篇，閱讀全文后篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[8,15-24]，其中隨機(jī)對照試驗2篇[19,23]，前瞻性或回顧性非隨機(jī)對照試驗9篇，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入1795例患者，其中NOSES組878例，CL組917例，分別來自中國、法國、韓國、俄羅斯、美國、土耳其、比利時7個國家。納入研究的基本數(shù)據(jù)見表1，結(jié)直腸NOSES與CL的主要步驟基本相同，只在標(biāo)本提取時有差異。文獻(xiàn)質(zhì)量方面，隨機(jī)對照試驗均以Cochrane風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估(圖2)，評估結(jié)果多為較低風(fēng)險，非隨機(jī)對照試驗應(yīng)用NOS評價量表進(jìn)行評估，并且評分均≥5分，見表2。

圖2 隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價圖

2.3 腫瘤學(xué)結(jié)局

2.3.1 5年無病生存率(disease-free survival，DFS)

4篇文獻(xiàn)報道了5年DFS[16,18,21,24]，合并結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=0.88，95%CI(0.50，1.55)，P=0.65]，無明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析合并，見圖3。

2.3.2 5年總生存率(overall survival，OS) 2篇文獻(xiàn)報道了5年OS[16,24]，合并結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=0.91，95%CI(0.41，2.02)，P=0.81]，無明顯異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見圖4。

2.3.3 淋巴結(jié)獲取數(shù)量 8篇文獻(xiàn)報道了淋巴結(jié)獲取數(shù)量[8,15,18-20,22-24]。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.56，95%CI(-1.52，0.40)，P=0.26]，無明顯異質(zhì)性(P=0.72，I2=0)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析合并。見圖5。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.4 術(shù)中結(jié)局

2.4.1 手術(shù)時間 9篇文獻(xiàn)報道了手術(shù)時間[8,15,18-24]，按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示NOSES組較CL組手術(shù)時間明顯延長，其中右半結(jié)腸[WMD=48.93，95%CI(-0.36，98.22)，P=0.05]異質(zhì)性分析結(jié)果P=0.007，I2=86%；左半結(jié)腸[WMD=11.11，95%CI(3.97，18.25)，P=0.002]異質(zhì)性分析結(jié)果P=0.08，I2=47%，可觀察到明顯的異質(zhì)性，因此應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖6。

表2 非隨機(jī)對照試驗的NOS質(zhì)量評價表

2.4.2 失血量 8篇文獻(xiàn)報道了術(shù)中失血量[8,17,19-24]，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.73，95%CI(-10.46，6.99)，P=0.70]，異質(zhì)性明顯(P=0.04，I2=52%)，因此應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖7。

2.5 術(shù)后結(jié)局

2.5.1 初次排氣時間 4篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后初次排氣時間[8,18,20,24]，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.29，95%CI(-0.58，0.01)，P=0.06]，合并后有顯著異質(zhì)性(P=0.005，I2=76%)，因此應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖8。

2.5.2 恢復(fù)進(jìn)食時間 4篇文獻(xiàn)被納入[8,20,21,24]，結(jié)果顯示NOSES組恢復(fù)進(jìn)食時間更短[WMD=-0.31，95%CI(-0.52，-0.10)，P=0.004]，無顯著異質(zhì)性(P=0.18，I2=39%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖9。

2.5.3 住院時間 9篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后住院時間[8,15,17-20,22-24]，合并結(jié)果提示NOSES組住院時間更短[WMD=-0.57，95%CI(-0.91，-0.23)，P=0.0009]，無明顯異質(zhì)性(P=0.23，I2=24%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖10。

2.5.4 吻合口漏 6篇文獻(xiàn)被納入[8,17,18,21,22,24]，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.13，95%CI(0.66，1.95)，P=0.65]，且無明顯異質(zhì)性(P=0.74，I2=0)，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖11。

2.5.5 術(shù)后疼痛評分 納入文獻(xiàn)中的疼痛衡量指標(biāo)均采用VAS疼痛評分量表，共4篇文獻(xiàn)報道了疼痛評分[18-20,24]，統(tǒng)計結(jié)果顯示NOSES組術(shù)后疼痛程度輕[WMD=-1.11，95%CI(-1.45，-0.78)，P<0.00001]，無明顯異質(zhì)性(P=0.69，I2=0)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖12。

2.5.6 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后并發(fā)癥包括術(shù)后出血、吻合口漏、腹腔膿腫、腸梗阻、切口感染、切口疝等，11篇文獻(xiàn)均報道了術(shù)后并發(fā)癥[8,15-24]，其中NOSES組105例，CL組144例，合并結(jié)果顯示NOSES組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.62，95%CI(0.47，0.83)，P=0.001]，無明顯異質(zhì)性(P=0.20，I2=25%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖13，以此組數(shù)據(jù)作漏斗圖，可見雙側(cè)基本對稱，未見明顯發(fā)表偏倚，見圖14。

圖3 5年DFS

圖4 5年OS

圖5 淋巴結(jié)獲取數(shù)量

圖6 手術(shù)時間

圖7 失血量

圖8 初次排氣時間

圖9 恢復(fù)進(jìn)食時間

圖10 住院時間

圖11 吻合口漏

圖12 疼痛評分

圖13 術(shù)后并發(fā)癥

圖14 發(fā)表偏倚漏斗圖(并發(fā)癥)

3 討 論

本文重點分析了NOSES與CL的安全性及臨床可行性，在安全性方面，直腸NOSES與傳統(tǒng)腔鏡手術(shù)、開放手術(shù)一樣，均是以全直腸系膜切除為手術(shù)原則[25]，血管的處理及筋膜分離層次的選擇、自主神經(jīng)的保護(hù)、淋巴結(jié)清掃范圍均相同，差異主要發(fā)生在標(biāo)本取出過程，CL及開放手術(shù)于腹壁做輔助切口取出標(biāo)本，NOSES則通過肛門、陰道取標(biāo)本，在免于額外腹部輔助切口的同時也帶來額外的腫瘤播散風(fēng)險。就衡量一種創(chuàng)新的根治性手術(shù)而言，腫瘤學(xué)結(jié)局無疑是最關(guān)鍵的指標(biāo)，本研究在兩組5年DFS、5年OS、淋巴結(jié)獲取數(shù)量的對比中發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與早前的Meta分析及相似的對比研究結(jié)果一致[9-10,16,21]，進(jìn)而也再次證明了NOSES是安全、可選擇的。在臨床結(jié)果方面，雖然NOSES無需做腹壁輔助切口，同時也縮短了關(guān)腹時間，但在標(biāo)本經(jīng)肛、經(jīng)陰道取出過程及消化道重建方面消耗更多時間，其中經(jīng)陰道取標(biāo)本需鏡下切開陰道后穹隆并進(jìn)行縫合，一定程度上進(jìn)一步增加了手術(shù)時間，無菌術(shù)、無瘤術(shù)的實施，標(biāo)本提取難度的個體差異等原因也是不可忽視的因素，這也是NOSES組較CL組手術(shù)時間延長的主要原因。相信隨著技術(shù)的不斷普及,NOSES手術(shù)經(jīng)驗的不斷累積，操作技術(shù)不斷熟練，在更短時間內(nèi)完成標(biāo)本的取出及消化道重建也是可以預(yù)見的結(jié)果。由于兩組手術(shù)主要步驟基本相同，而標(biāo)本取出過程中一般不會大量出血，因此兩組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在術(shù)后指標(biāo)方面，本研究結(jié)果顯示，雖然兩組初次排氣時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但NOSES組在恢復(fù)進(jìn)食時間、術(shù)后疼痛、并發(fā)癥、住院時間方面均體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，究其原因，由于NOSES無腹壁切口，減少了切口感染、切口疝等切口并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)后腹壁僅有4～6個Trocar孔，減少了腹壁切口帶來的創(chuàng)傷心理暗示，同時最大程度地避免了腹壁神經(jīng)損傷，疼痛輕，進(jìn)而減少術(shù)后鎮(zhèn)痛劑使用[23]，鎮(zhèn)痛劑對腸道蠕動功能抑制減輕，腸道功能恢復(fù)較快，進(jìn)食恢復(fù)較早，隨著腸內(nèi)營養(yǎng)的恢復(fù)，住院時間也相應(yīng)縮短，這與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[10,26-28]。值得一提的是，NOSES在結(jié)直腸癌術(shù)后的加速康復(fù)外科進(jìn)程中，無疑在營養(yǎng)、液體控制、鎮(zhèn)痛三方面均具有非常積極的作用[29]。異質(zhì)性方面，手術(shù)時間、術(shù)中失血、初次排氣時間均可觀察到異質(zhì)性，究其原因，本研究納入的腫瘤位置不同，術(shù)式也不盡相同，因而術(shù)中失血、排氣時間存在差異，且包含人為統(tǒng)計偏倚。

2019年1月由中國國家癌癥中心牽頭于Gastroenterology Report發(fā)表了英文版NOSES專家共識[7]，詳細(xì)闡述了適應(yīng)證、分類及具體應(yīng)用于不同位置結(jié)直腸腫瘤的10種術(shù)式，其中NOSES-Ⅰ式A法因需在離斷結(jié)腸前將抵釘座沿腫瘤對側(cè)黏膜置于腫瘤上方的乙狀結(jié)腸中，因而會產(chǎn)生額外的腫瘤播散風(fēng)險，包括是否影響局部復(fù)發(fā)率，尚無研究報道。當(dāng)然在此過程中不使用管型吻合器，鏡下手工吻合可很好地避免該風(fēng)險。此外經(jīng)肛取標(biāo)本的幾種術(shù)式，雖可通過肌松藥等手段將肛門括約肌調(diào)整至相對松弛的狀態(tài)，但依然無法避免由于腫瘤大小、系膜厚度等個體差異造成的標(biāo)本通過肛門時的一過性壓迫，以及導(dǎo)致的對肛門功能的影響，均是不可忽視的問題，需要進(jìn)一步觀察其長期結(jié)果。此外，由于“共識”中將經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術(shù)列為NOSES-Ⅰ式D法，但因其切除了部分或全部肛門內(nèi)括約肌，因而在疼痛評分、術(shù)后并發(fā)癥、保存肛門功能方面與其他NOSES術(shù)式存在差異[30]，因此本研究予以排除。

關(guān)于腹腔感染，由于CL是于體外切開腸腔并置入抵釘座，且整個吻合過程中不涉及腸腔黏膜面暴露于腹膜的過程，因此很大程度上減少了腹腔感染的發(fā)生，而NOSES因為需要經(jīng)自然腔道取標(biāo)本，需在腹腔內(nèi)行腸道切開、陰道后穹隆切開等操作，造成了更多的腹腔感染機(jī)會，但最近的研究證明，NOSES組在腹腔感染、吻合口漏等方面與CL組相比差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。完善術(shù)前腸道機(jī)械準(zhǔn)備，預(yù)防性使用抗生素，術(shù)中常規(guī)腸道沖洗,保證吻合口血供及無張力等均可降低腹腔感染的幾率。

相較CL，NOSES最大的優(yōu)勢在于保證根治的同時最大限度地減少創(chuàng)傷，而相較經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)/經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)、經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術(shù)、經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)等其他經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)，NOSES的優(yōu)勢在于操作相對容易，學(xué)習(xí)成本較低，且對于器械要求較低，無需經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)平臺、恒壓排煙氣腹或SILSPort等單孔多通道的額外器械，普通2D腔鏡即可完成，因而更易于普及，從而惠及更多患者。

本文的局限性在于，納入文獻(xiàn)中僅2篇隨機(jī)對照研究，且均為單中心研究，樣本量較小，我們通過對數(shù)據(jù)庫Clinical trials的檢索，檢索出2篇分別來自中國上海與廣州正在進(jìn)行的多中心大樣本隨機(jī)對照試驗，結(jié)果分別于2021年與2027年公布，相信會成為NOSES強有力的高級別證據(jù)。因為數(shù)據(jù)不足、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等原因本文未能對術(shù)后功能學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評估。

NOSES治療結(jié)直腸腫瘤安全、可行，在術(shù)后恢復(fù)飲食時間、住院時間、疼痛、術(shù)后并發(fā)癥方面均優(yōu)于CL，值得推廣普及，但其腫瘤學(xué)及功能學(xué)的相關(guān)指標(biāo)尚需進(jìn)一步驗證評估。