加速康復外科在腹腔鏡結直腸癌手術中的應用及對免疫功能的影響

李 靖，陳建軍，應 雋，姜建平，駱 洋，俞旻皓，鐘 鳴

(1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科，上海，200127；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科；3.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院手麻科)

結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率與死亡率呈逐年上升趨勢，居所有惡性腫瘤的第5位[1]。近年，隨著新輔助化療、靶向治療、免疫治療等在臨床上的應用，結直腸癌的治療方式呈多樣化、綜合化、個體化發展，但目前根治性手術切除仍是提高患者生存率最主要的治療手段。研究表明，結直腸癌手術圍手術期處理在病死率、耐受性及功能恢復等方面對手術治療的最終結果發揮至關重要的作用[2-3]。2001年丹麥醫生Kehlet提出加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)概念，通過圍手術期的一系列優化措施減少機體手術應激，達到加速康復的目的[4]，主要內容包括：術前評估與宣教、術前腸道準備改進、優化麻醉與鎮痛、微創手術的應用、避免術中低體溫、早期進食、早期離床活動等[4-5]。研究表明，腹腔鏡結直腸手術中采取有效快速康復措施不但可縮短住院時間、減少術后并發癥與住院費用，還能增加患者住院滿意度[6-7]。但P?dziwiatr等[8]、MacKay等[9]的研究指出，ERAS在腹腔鏡結直腸癌手術中并不能顯著縮短術后排氣時間、進食時間及住院時間。因此，不同的研究結果差異較大，存有爭議。此外，關于ERAS與腹腔鏡結直腸癌術后炎癥介質、營養狀態、免疫功能的關系研究較少。因此，本研究通過回顧性分析2017年6月至2019年6月我科收治的206例腹腔鏡結直腸癌手術患者的臨床資料，比較ERAS組與非ERAS組患者的臨床資料及術后康復、免疫功能，探討ERAS對腹腔鏡結直腸癌術后圍手術期康復、營養狀況與免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年6月至2019年6月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院收治并經病理確診的206例腹腔鏡結直腸癌手術患者的臨床資料。納入標準：(1)電子結腸鏡及病理學檢查診斷為直腸癌或結腸癌；(2)35～70歲；(3)TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；(4)術前營養風險篩查評分(NRS2002)>3分；(5)ASA評分Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：(1)術前嚴重貧血、低蛋白血癥；(2)嚴重心肺功能障礙；(3)腸梗阻或穿孔等急診手術；(4)聯合臟器切除或姑息性切除；(5)病歷資料不完整。

1.2 手術方法 206例結直腸癌患者均行腹腔鏡下結直腸癌根治術，全麻氣管插管，建立CO2氣腹，壓力維持在12 mmHg，常規5孔法行D3清掃(腸系膜下動脈或結腸中動脈根部結扎)，按直腸全系膜切除或完整結腸系膜切除原則施術。

1.3 圍手術期處理方法 非ERAS組患者術前、術中、術后準備按傳統方式進行管理。ERAS組：(1)術前進行充分的ERAS健康宣教，讓患者及家屬了解營養、疼痛、手術大體過程及早期下床活動等內容；(2)術前予以杜密克輕度緩瀉劑進行腸道準備；術前6 h開始禁食，予以飲用10%麥芽糖清溶液約400 mL至麻醉誘導前2 h；(3)中段胸部硬膜外麻醉與鎮痛；術中注意患者保溫操作，輸液進行加溫，使用保溫毯使患者體溫維持在36～37℃，術中嚴格限制輸液量；(4)術后止痛采用非甾體抗炎藥；(5)患者術后當日少量飲水，術后24 h開始口服少量清流質，排氣后進食流食并逐漸增量；(6)術后常規聯合鎮吐治療(胃復安+昂丹思瓊+小劑量地塞米松)；(7)患者術后早期下床活動；(8)術后24 h內拔除導尿管、腹腔引流管，特殊情況最多可延至72 h。其余同非ERAS組。

1.4 資料收集 包括患者一般資料、手術方式、術中情況、術后短期狀況，如術后首次通氣時間、腸梗阻、吻合口漏等并發癥及術后生活質量(quality of life，QOL)總體評分等。吻合口漏的診斷方法包括：骶前引流管內見糞汁樣物質，腹部CT檢查證實存在盆腔膿腫或積液，并經指檢或造影、內鏡檢查等證實，同時合并發熱、腹膜炎、膿毒血癥等臨床感染表現；QOL評分包括12個方面：食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥認識、對治療的態度、日常生活、治療副作用、面部表情，滿分為60分，<20分為極差；21～30分為差；31～40分為一般；41～50分為較好；51～60分為良好。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 2017年6月至2019年6月共收集適合納入本研究的206例腹腔鏡結直腸癌患者，分為ERAS組(n=101)與非ERAS組(n=105)，兩組患者性別、BMI、腫瘤部位及術前CEA等差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組術中、術后恢復情況的比較 兩組手術時間、術中出血量差異無統計學意義，ERAS組首次排氣時間、首次排便時間、術后住院時間短于非ERAS組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術中、術后恢復情況的比較

2.3 兩組術后并發癥及30 d非計劃再入院率的比較 ERAS組共發生并發癥9例(8.91%)，其中2例合并術后感染與吻合口漏；非ERAS組共發生14例(13.33%)，其中2例合并術后感染與吻合口漏，另1例合并術后感染與腸梗阻；兩組術后住院期間并發癥差異無統計學意義(P>0.05)。ERAS組30 d非計劃再入院共3例(2例術后腸梗阻，1例術后吻合口漏)，非ERAS組共2例(術后腸梗阻、術后吻合口漏各1例)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者術后并發癥的比較[n(%)]

2.4 兩組術后全身營養狀況的比較 選取ERAS組與非ERAS組患者各20例，兩組患者資料差異無統計學意義，見表4。分別于術前及術后第1天、第3天、第5天采集空腹清晨靜脈血3 mL，檢測兩組外周血白蛋白、血紅蛋白、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)水平變化。術前ERAS組患者CRP均數為(1.91±0.32)mg/L，非ERAS組(2.29±0.37)mg/L，兩組差異無統計學意義(t=0.67，P=0.51)，而術后第1天、第3天、第5天，ERAS組CRP分別為(30.13±2.81)、(21.18±2.26)、(6.59±0.99)，非ERAS組CRP分別為(37.29±2.53)、(75.96±5.51)、(33.78±4.63)。結果表明，術后第1天，兩組CRP均有明顯上升，差異無統計學意義(P>0.05)，但術后第3天ERAS組CRP下降較明顯，非ERAS組CRP則繼續上升至最高點，兩組差異有統計學意義；術后第5天，ERAS組CRP基本降至正常水平，非ERAS組CRP有所下降，但與ERAS組相比差異仍有統計學意義(圖1A)。而白蛋白、血紅蛋白變化(圖1B、圖1C)差異均無統計學意義(P>0.05)；術后3個月QOL評分兩組差異無統計學意義(P=0.23),見圖1D。

表4 進行營養狀況比較患者的臨床資料

2.5 兩組術后免疫系統功能的比較 ERAS組CD3+、CD4+、CD8+于術后第1天明顯降低，術后第3天已有回升，第5天最為明顯；而非ERAS組CD3+、CD4+、CD8+水平于術后第1天明顯降低，術后第3天仍無明顯回升，甚至CD3+、CD8+水平更低，術后第5天開始逐漸回升，這提示接受ERAS路徑的患者術后可能更早地恢復免疫功能。見圖2。

圖1 兩組術后營養狀況恢復指標的變化(*P<0.05,***P<0.001)

圖2 兩組患者術后免疫功能恢復指標的變化(*P<0.05，***P<0.001)

3 討 論

ERAS的主要基礎是對手術應激反應的深入認識，采用有循證醫學證據的圍手術期處理的優化措施，最大程度地緩解手術創傷對患者生理與心理的刺激，維持術后生理功能，并加速康復。相較傳統手術，腹腔鏡手術利于患者康復，可縮短住院時間，與ERAS理念一致[10-11]。本研究結果顯示，ERAS組較非ERAS組術后康復更好，主要表現在術后首次排氣時間、排便時間、住院時間短；同時，ERAS組術后免疫系統恢復較快，這些均利于患者的術后快速康復。

Spanjersberg等[12]的研究證實ERAS理念應用于結直腸癌的治療中，住院時間、腸道功能恢復時間均較傳統治療明顯縮短。本研究中，ERAS組首次排氣時間、排便時間、住院時間短于非ERAS組，表明REAS圍手術期措施能加快患者術后胃腸道恢復，縮短住院時間。

研究表明，ERAS可通過早期活動、圍手術期無導尿管等外源性感染、加快機體免疫系統功能恢復，從而減少術后肺部感染、泌尿系統感染等相關并發癥[13-14]。本研究結果顯示，ERAS組術后總體并發癥發生率為8.91%，非ERAS組為13.33%，兩組相比差異無統計學意義；兩組30 d非計劃再入院率(2.97% vs.1.90%)差異無統計學意義，這可能與術后優質護理、患者依從性大大增加有關，也與Mcleod等關于ERAS并不增加胃癌術后并發癥的結論相一致[15]。因為ERAS的順利完成是多方面共同努力的結果，其中外科醫師觀念的轉變最重要。雖然已有Meta分析發現，無論結直腸手術中引流管放置與否，患者死亡率、吻合口漏、切口感染、再手術率、其他腹腔并發癥發生率差異無統計學意義[16]，但考慮到腹腔引流管的放置可早期發現吻合口漏，利于保守治療成功[17]，我科行結直腸癌手術的患者仍選擇常規放置腹腔引流管。

應激是以交感神經、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能增強為主要特點。手術會導致機體應激，使機體產生神經、體液及免疫功能的變化以保護機體。神經刺激會使分解激素(糖皮質激素、胰高血糖素)升高，合成激素(胰島素)減少，同時釋放大量炎癥因子及細胞因子，從而影響外科疾病的預后與轉歸[18-19]。機體抗腫瘤機制主要通過細胞免疫，T淋巴細胞數量的維持可保障術后機體抗腫瘤細胞的能力，減少術后腫瘤的轉移復發[20-21]。本研究發現，ERAS組患者圍手術期應激反應較小，CRP可較快恢復至術前水平；同時，ERAS組患者CD3+、CD4+、CD8+恢復也較快。這對患者圍手術期的恢復可能是有利的，而其是否降低術后遠期復發轉移率、提高術后生存率尚需進一步的大樣本前瞻性研究。

不論是在傳統外科時代抑或目前提倡減少患者應激、加速術后康復的ERAS時代，胃腸道手術后是否需放置引流管及放置時間始終存在爭議。雖然已有多項Meta分析顯示，結直腸吻合術后放置腹腔引流管并不能降低吻合口漏及其他并發癥發生率，或減輕其嚴重程度[22-24],而且在ERAS指南或專家共識中也推薦在擇期或限期結腸切除手術中不常規放置腹腔引流管,但臨床上確實經常遇到左半或右半結腸切除術后患者因腹腔積液繼發感染，雖經B超、CT定位穿刺引流仍療效不佳，甚至繼發出血、腸漏等嚴重并發癥，增加患者痛苦與醫療費用、延長住院時間。傳統觀念認為，腹腔引流管可將腹腔內感染物質排出體外，預防體內局部積血積液、術后感染，促進術后康復或作為觀察窗早期發現術后出血、腸瘺、淋巴瘺等情況，并可早期實施干預等。盡管如此，腹腔引流管也存在無法避免的弊端，如增加患者身體的不適感、精神壓力與心理負擔、腹腔刺激，延緩腸蠕動恢復，限制患者早期下床活動，增強逆行感染機會等。某些雙腔持續負壓吸引管，如管理不當可能導致出血、穿孔等嚴重并發癥。鑒于我科將ERAS應用于臨床實踐尚處于起步階段，經驗不足，為保障術后安全，我們選擇所有結直腸手術后均放置腹腔引流管，并將拔管時間預定在術后24 h。這是將現行ERAS指南及我科實際情況綜合考量后的抉擇，實際操作過程中筆者團隊也會根據患者情況適當延長拔管時間至48 h或72 h。筆者認為，首先，ERAS雖然有其明顯的優越性，但以現階段國內的醫療水平并不是所有患者都適合接受ERAS路徑，仍應對患者進行一定篩選，或針對患者情況采取不同的臨床策略處理，而不能照本宣科、機械地實施所謂的ERAS，以免導致不良后果。其次，是否放置腹腔引流管及放置時間，并不應作為評判ERAS是否成功的標準。對于手術過程較順利、時間較短、創面較小、出血與滲液不多、消化道吻合與創面漿膜化均比較滿意、無放化療或長期應用激素類藥物等患者，在有信心可確保手術安全的前提下，可考慮不放置或盡早拔除腹腔引流管；而對于高齡、肥胖、低位直腸手術(尤其男性肥胖的低位直腸癌患者)或手術過程較困難、創面較大、出血與滲液較多、腸吻合不甚滿意、有長期應用激素及術前放化療等患者，則應考慮放置引流管，且拔管時間應適當延長。患者存在個體差異，且病情各異，手術情況也有所不同，引流管的放置及何時拔管應根據患者情況進行個體化選擇，不宜千篇一律。恰當地放置引流及適時地拔除引流，這不論是對手術患者的醫療安全抑或術后快速康復均是有益的。

總之，ERAS是繼微創外科后的又一次外科理念性革命，微創外科與ERAS理念相結合可更加充分發揮其優勢。本研究結果證實，將符合條件的擇期腹腔鏡結直腸癌手術患者納入ERAS路徑，并不增加患者圍手術期并發癥及非計劃再入院率；同時利于術后早期排氣、排便，縮短術后住院時間；能較早地恢復機體術后營養狀態及免疫功能，有一定的臨床推廣價值。但本研究尚存在較多不足，首先，本研究是單中心的回顧性研究，病例數量相對較少，證據級別不高。其次,本研究對于ERAS路徑中各項具體措施的有效性未作詳細評價，而在實際工作中，患者對ERAS路徑的依從性(或完成度)并不是完全一致的，這可能是影響圍術期安全及預后的因素之一。第三，出于臨床醫療安全的考慮及經驗所限，本研究未納入存在較多合并癥、全身情況相對較差或高齡的患者，這方面的數據結論尚缺乏。最后，ERAS能否降低遠期復發轉移率、提高5年生存率，我們尚不明確，這仍需大樣本、多中心、前瞻性研究及更長時間的隨訪加以證實。