蛇毒類血凝酶治療肺結核咯血的有效性與安全性Meta分析

齊 凱，鄭 麗，徐建軍，劉小雄，魏益平

(1.江西中醫藥大學附屬醫院胸外科，南昌 330006； 2.南昌大學a.第三附屬醫院消化科，南昌330008； b.第二附屬醫院胸外科，南昌 330006)

肺結核是常見的呼吸道傳染病，具有極強的傳染性，同時會給患者造成較大的傷害[1]。咯血是肺結核的常見癥狀之一，可以出現在不同的病期，有接近50%的肺結核患者有咯血癥狀，破壞性的病灶、愈合的病變纖維化和鈣化的病灶均可引起咯血[2]。小量咯血使患者因緊張、恐懼嚴重影響其生活質量并加重病情[3]，而中大量咯血，如處理不及時將危及患者的生命[4-6]。目前，內科保守治療依然為咯血治療的首選方式，常用的止血藥物包括垂體后葉素、蛇毒類血凝酶、酚磺乙胺等[7]。

蛇毒類血凝酶已被廣泛應運于內、外科出血疾病，如上消化道出血、支氣管擴張咯血、肺結核咯血及各類手術的術后止血。有研究[8-9]顯示蛇毒類血凝酶是一種安全的酶類止血劑，不含有神經毒素及其他毒素,僅在血管損傷部位發揮其作用，不影響機體的內凝血及纖溶平衡。高紅瑾等[10-12]也證實了蛇毒類血凝酶在內、外科出血疾病中的有效性及安全性。目前，蛇毒類血凝酶在肺結核咯血方面應用的研究多為分散的小樣本隨機對照試驗(RCT)，尚無系統評價，其在有效性及安全性方面還存在爭議。因此，本研究運用循證醫學的原理及方法，對蛇毒類血凝酶用于肺結核咯血的有效性及安全性進行Meta分析，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1)研究類型：RCT研究，文種只限于中、英文。

2)研究對象：經臨床診斷為肺結核伴有咯血癥狀的患者，年齡、性別、發病時間不限，且無腎功能不全、心力衰竭等其他嚴重的全身性疾病。

3)干預措施：所有患者入院后均給予抗結核、抗感染及支持等基礎治療，對照組給予非蛇毒類血凝酶(如垂體后葉素、止血敏、氨甲環酸、云南白藥、氨基己酸等)治療，試驗組在對照組基礎上加一種或數種蛇毒類止血藥。所有止血藥物的給藥方式不限，如肌內注射(肌注)、靜脈滴注(靜滴)、靜脈推注(靜推)、氣道霧化等均可。

4)結局指標：①有效率；②不良反應發生率；③24 h內復發率。不良反應包括血壓升高、胸悶、頭暈頭痛、心率增快或減慢、腹痛等。

5)排除標準：①每組樣本量小于50例的小樣本研究；②無對照試驗的研究；③試驗組及對照組均采用了蛇毒類血凝酶的研究；④試驗組用藥非對照組基礎上加蛇毒類血凝酶；⑤無主要結局指標的研究；⑥重復發表的研究；⑦數據缺失或不全，聯系原作者后仍不能獲得完整數據的研究；⑧非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

中文檢索詞為：血凝酶、巴曲亭、蘇靈、速樂涓、邦亭、立止血、肺結核、咯血、咳血等，英文檢索詞為：Batroxobin、Hemoptysis、Hemoptyses、Tuberculosis,Pulmonary等。計算機檢索PubMed、Web of Science、Clinical Trials Gov、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFangData等數據庫，檢索時限為建庫至2019年10月22日。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對結果，有分歧時則進行討論或由第3位研究者裁決。資料提取的主要內容包括：文獻發表時間、第一作者、研究對象的基線特征、干預措施、樣本量、治療有效例數、不良反應例數、24 h內咯血復發例數等。由兩位研究者采用Cochrane手冊進行質量評價。

1.4 統計學方法

采用Review Manager5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比(RR)或比值比(OR)及其95%可信度區間(95%CI)為分析統計量。數據異質性采用Q檢驗，計算I2。各研究之間異質性較小(I2≤50，P≥0.1)時，采用固定效應模型進行合并分析；研究之間存在明顯異質性(I2>50，P<0.1)時，采用隨機效應模型進行Meta分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻316篇，經逐層篩選后，最終共納入17篇RCT研究文獻[13-29]，共2237例患者。文獻篩選流程圖及結果見圖1。所有文獻均為中文文獻，納入文獻的基本特征見表1，未檢索到符合納入要求的英文文獻。納入文獻偏倚風險評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻偏倚風險評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效率

共納入15個研究[13-27]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組有效率高于對照組(OR=4.95，95%CI：3.12～7.85，P<0.000 1)，見圖3。

圖3 2組有效率比較

2.2.2 不良反應率

共納入11個研究[14-15,18-19,21-22,24-26,28-29]，根據用藥種類的不同，分為2個亞組：1)試驗組未用垂體后葉素組(蛇毒類血凝酶單用或者聯合垂體后葉素以外的常規止血藥)；2)試驗組使用垂體后葉素組(蛇毒類血凝酶聯合了包括垂體后葉素在內的常規止血藥物)。亞組分析結果顯示：1)蛇毒類血凝酶單用或者聯合垂體后葉素以外的常規止血藥時，其不良反應發生率低于常規止血藥組(OR=0.03，95%CI：0.00～0.20，P<0.000 1)；2)蛇毒類血凝酶聯合了包括垂體后葉素在內的常規止血藥物時，2組不良反應發生率差異無統計學意義(P=0.37)。見圖4。

圖4 2組不良反應發生率比較

2.2.3 24 h內復發率

共納入2個研究[28-29]，異質性檢驗提示2組間無明顯異質性(P=0.99，I2=0%)，試驗組24 h內復發率低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.25，95%CI：0.10～0.64，P<0.004)，見圖5。

圖5 2組24 h內復發率比較

3 討論

本研究綜合比較了各種蛇毒類血凝酶與常規止血藥物在肺結核咯血方面的止血有效率、不良反應發生率及24 h內的復發率。研究結果顯示：蛇毒類血凝酶用于治療肺結核咯血有效率明顯提高，24 h內復發率明顯降低；蛇毒類血凝酶單獨使用或與常規止血藥物(不包括垂體后葉素)聯合使用時，其不良反應發生率明顯降低。本研究還發現蛇毒類血凝酶聯合垂體后葉素時，不良反應發生率沒有明顯差異(P=0.37)，蛇毒類血凝酶不能降低垂體后葉素的不良反應發生率。

蛇毒類血凝酶是一種蛇毒凝血酶制劑，兼有毒性低、起效快、藥效持久且不引起血管內栓塞等優點[30]，不同種類的蛇毒類凝血酶在組成成分、分子質量和結構方面有很大不同[31]，但都含有類凝血酶以及類凝血激樣酶，通過釋放一系列凝血因子，促使凝血酶原激活，加速凝血酶的形成，從而刺激血小板凝集，加速凝血過程，發揮止血功能[32]。蛇毒類血凝酶只在破損的血管內皮發揮作用，不會造成血小板在正常血管內粘附，所以不會引起血管內血栓形成[33]，降低不良反應發生率與復發率。

垂體后葉素因止血效果確切而有“內科止血鉗”的美譽，可使肺小動脈收縮，肺內血流量減少，肺循環壓力降低，有助于破裂血管區的凝血和止血，從而達到止血目的[25]，但因胸悶、心悸、腹痛、血壓升高等多種不良反應限制了其臨床應用。蛇毒類血凝酶止血因自身止血效果好且毒副反應小，聯合其他常規止血藥物時能產生良好的協同作用，增強止血效果的同時，也能減少其他常規止血藥物的用量，從而降低不良反應發生率。本研究發現蛇毒類血凝酶聯合垂體后葉素時，不良反應發生率沒有明顯差異(P=0.37)，林燕梅[34]認為蛇毒類血凝酶聯合垂體后葉素治療咯血并不能降低其不良反應的發生率，這與本研究的結論一致。

本研究所納入的文獻存在一定的異質性，其來源可能為：1)各研究使用的蛇毒類血凝酶種類不同，生產商不同；2)研究對象的病變程度，咯血量不同，使用的藥物劑量及給藥方式也不相同；3)各研究基礎治療的方案不同。

本研究存在的不足之處包括：納入的文獻均為中(低)質量的中文文獻，方法學質量低，所有研究均未進行注冊，偏倚可能性較大，可能影響Meta分析的結論價值；臨床異質性及治療方案的不一致可能對合并結果有一定影響；筆者僅僅是對蛇毒類血凝酶是否聯合垂體后葉素進行了分組，而不同種類的蛇毒類血凝酶，本研究沒有進一步進行亞組分析。

綜上所述，蛇毒類血凝酶用于治療肺結核咯血能提高有效率，降低24 h復發率；蛇毒類血凝酶單獨使用或與常規止血藥物(不包括垂體后葉素)聯合使用時，可降低不良反應發生率；但蛇毒類血凝酶不能降低垂體后葉素的不良反應發生率。基于證據等級不高(結局指標的GRADE評級為中、低級)，其有效性及安全性還需要更多大樣本、高質量的研究來驗證。