扶正消瘤方治療肝動脈化療栓塞術加經皮肝腫瘤射頻消融術后肝癌臨床研究*

周 用，左 盼，吳哲驍，劉嘉敏，曾 鵬，羅保平△

1.湖北省中醫院腫瘤科(武漢430070)；2.湖北中醫藥大學黃家湖醫院(武漢430070)

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范圍內癌癥相關死亡的重要因素[1]。乙型病毒性肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)是原發性肝癌的主要風險因素[2]。肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)及經皮肝腫瘤射頻消融術(Radiofrequency ablation，RFA)是兩大主要的肝癌局部微創治療方法。近年來，為了提高療效，TACE與RFA的聯合治療模式被越來越多的運用于早期肝癌。但有關報道認為，TACE術可導致肝功能異常，甚至對機體的免疫功能造成明顯的抑制，從而激活HBV，引起肝炎復發，是肝癌患者HBV再激活的重要危險因素[3]，故術后有必要聯合藥物干預加以預防。近年來的研究表明，中藥有效成分在抗病毒、免疫調控、減輕肝臟炎性損傷等方面具有明確的優勢[4]。鑒于此，我院結合TACE與RFA術后患者多見“正虛瘀結”的病機特點，觀察以扶正消瘤方進行干預的臨床效果，報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取湖北省中醫院2016年1月至2018年12月收治的312例Ⅰ期乙肝相關肝癌經TACE與RFA術后到達完全滅活的患者作為研究對象。診斷標準：符合《原發性肝癌診療規范》[5]、《乙型肝炎防治指南》[6]中有關原發性肝癌臨床分期Ⅰ期、慢性乙肝、乙肝相關肝硬化診斷標準；正虛瘀結證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》、《中醫內科學》“積聚”的臨床分型，經過多次專家論證擬定。主癥：①倦怠乏力；②右脅脹悶或刺痛。次癥：①脘腹脹滿；②納呆食少；③大便溏、粘滯不爽；④面色晦暗；⑤脅下積塊；⑥皮膚蛛絲紋縷；⑦舌下脈絡瘀曲；⑧舌質暗紅，有瘀點，苔白膩或白燥；⑨脈弦細或弦滑或弦澀。具備主癥①+②，次癥3項，可診斷。病例納入標準：因醫學原因不能耐受手術切除和肝移植，或因個人意愿拒絕手術，行TACE治療，1周內序貫RFA治療； RFA術后2月內行增強CT+增強MRI檢查，顯示達到腫瘤完全滅活者；年齡18～75歲，性別不限；一般情況良好，入組前1周內Karnofsky評分≥60分；均由同一團隊醫師進行TACE+RFA治療；簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。排除標準：以往(5年內)或同時患有其他未治愈的惡性腫瘤；具有嚴重感染發熱、出血傾向、難治性腹腔積液和Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者；嚴重的心、肺、腎疾病，腦血管意外、嚴重糖尿病并發癥、其他惡性腫瘤患者； RFA術后2個月內行增強CT+增強MRI檢查，顯示未達到腫瘤完全滅活者。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組156例，男92例，女64例；平均年齡(56.24±3.75)歲；平均體質量指數(23.04±1.37)kg/m2；平均病程(2.74±0.52)年；肝功能Child-Pugh分級：A級者100例，B級者56例。觀察組156例，男95例，女61例；平均年齡(58.22±3.04)歲；平均體質量指數(22.96±1.29)kg/m2；平均病程(2.75±0.50)年；肝功能Child-Pugh分級：A級者104例，B級者52例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均給予西醫內科綜合治療：常規抗病毒基礎治療；對癥處理如抑酸護胃、營養支持；肝功能異常者予保肝藥物治療；如有感染者根據具體情況予抗感染治療等。

2.1 對照組：患者在術后常規處理的基礎上給予扶正消瘤方模擬劑，模擬劑以糊精和焦糖色為原料，模擬劑有效成分不多于原藥5%調制，有效成分基本組方同觀察組，用法：制作成顆粒劑，用200～300 ml開水化開，攪拌均勻，分2次服用。連續服用12個月。

2.2 觀察組：患者在術后常規處理的基礎上，給予扶正消瘤方治療，基本組成：黃芪、菝葜、醋鱉甲各20 g，黨參、丹參、白芍各15 g，白花蛇舌草、牡蠣各30 g，醋柴胡、甘草各6 g，1劑/d。用法：制成中藥顆粒劑，用200～300 ml沸水化開，攪拌均勻，早晚溫水沖服，連續服用12個月。

兩組干預藥物均由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所評價中心進行編盲，分配包裝，集中配送，隨機化發放，回收包裝袋。

3 觀察指標 干預前1周內、干預12個月后觀察以下指標。受試者采血，采用全自動生化分析儀檢測血清中谷氨酰轉肽酶(Glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽紅素(Total bilirubin，TBil)、丙氨酸轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(Aspartate aminotransferase，AST) 等肝功能指標水平；采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、自然殺傷(NK)細胞水平，并計算CD4+/ CD8+比值；采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 測定血清中糖鏈抗原(Carbohydrate antigen，CA)水平，用化學發光法檢測甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)水平； 采用酶聯免疫吸附法(ELISA) 檢測血清中炎癥相關指標可溶性B7-H3(Soluble B7-H3，sB7-H3)、白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)水平； 干預后12個月采用聚合酶鏈反應檢測乙型肝炎病毒HBV-DNA定量，觀察HBV再激活情況。干預后每3個月復查腹部增強CT或增強MRI，觀察Ⅰ期乙肝相關肝癌患者的1年復發率(增強CT或增強MRI顯示術后原結節內或周邊出現活性病灶，或在肝內或肝外出現新的有活性的病灶為復發)。

4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者肝功能指標比較 見表1。經過干預12月后，觀察組患者的肝功能改善更明顯，GGT、TBil、ALT、AST等水平顯著低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者肝功能指標比較

2 兩組患者免疫學指標比較 見表2。干預12個月后，觀察組的免疫狀態顯著提高，T淋巴細胞CD4+、CD4+/ CD8+、NK細胞水平明顯高于對照組(P<0.05)，CD8+水平則與對照組相比明顯降低(P<0.05)。

表2 兩組患者免疫學指標比較

3 兩組患者血清腫瘤標志物比較 見表3。干預12個月后，觀察組患者的血清中CA242、CA724、AFP等腫瘤標志物含量顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物比較

4 兩組患者血清中炎癥相關因子水平比較 見表4。兩組患者經治療后血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT等炎癥相關指標水平較治療前明顯降低(P<0.05)；組間比較，觀察組低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者血清中炎癥相關因子水平比較

5 隨訪過程中兩組患者HBV再激活情況 干預12個月后，觀察組中未出現患者血清HBV-DNA 轉為陽性病例，對照組中有7例血清HBV-DNA轉為陽性病例(χ2=7.161，P<0.05)。

6 兩組1年復發率比較 自干預開始至干預結束，隨訪12個月，觀察組患者術后復發12例，復發率7.69%；對照組患者術后復發23例，復發率14.74%(χ2=3.893，P<0.05)。

討 論

TACE與RFA二者聯合序貫應用可相互彌補各自單獨使用的局限性，使肝癌的完全壞死率明顯提高[7]。然而，有報道證實，TACE術能激活HBV，其再激活率為32.5%[8]。就目前來看，由于臨床對于TACE 激活乙肝相關肝癌患者乙肝病毒的研究不足，多數臨床及介入醫師容易忽視TACE對HBV再激活的影響，從而影響患者預后。國內外研究發現，TACE術后抗病毒措施干預可明顯降低肝癌患者化療后HBV再激活肝炎的發生[9]。因此，術后給予有效的抗病毒治療方案意義重大。

中醫古代文獻中并無“肝癌”一詞，臨床多根據其表現而歸屬于“黃疸”“積聚”“臌脹”等病癥范疇。肝癌患者大多屬于本虛標實，加之TACE、RFA等攻伐措施耗傷正氣，因此正虛是術后患者的根本病機。因TACE、RFA也被認為是直接的致熱邪因素，外來熱邪侵入人體，血遇熱成瘀，熱與瘀相搏結形成熱毒，導致肝火燔灼，甚至傷陰[10]，故TACE+RFA術后患者多見正虛瘀結之證。扶正消瘤方由黃芪、黨參、丹參、白芍、菝葜、白花蛇舌草、醋鱉甲、牡蠣、醋柴胡、甘草10味藥物組成。其中黃芪、黨參健脾補虛；丹參、白芍活血化瘀；菝葜、白花蛇舌草解毒抗癌；醋鱉甲、牡蠣軟堅散結；柴胡疏肝解郁；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏扶正固本、活血化瘀、清熱解毒、軟堅散結、疏肝解郁之功。藥理研究發現，黃芪多糖等有效成分可提高機體 B 細胞及T 細胞功能，增強人體免疫力作用，提高抵御外邪的能力[11]；菝葜醇提物具有良好的抗腫瘤效果，且能夠促進免疫功能的恢復[12]；白花蛇舌草提取物能夠增強NK細胞的活化水平，有效改善小鼠的免疫狀態，還具有廣譜抗癌作用，能夠有效促進腫瘤細胞的凋亡，具有顯著的抑瘤效果[13]；鱉甲具有抑制肝結締組織增生、抑制炎癥反應、阻斷轉化生長因子信號轉導途徑，發揮抗肝纖維化作用，還能提高血漿蛋白水平，發揮抗腫瘤效果[14]。

本研究結果顯示，觀察組患者的肝功能改善情況優于對照組。這說明，加用扶正消瘤方更利于改善TACE+RFA 術后肝功能的異常，發揮護肝作用，考慮原因與方中白芍、甘草等藥物的“柔肝”作用內涵一致。另外，本文中觀察組術后患者T淋巴細胞CD4+、CD4+/ CD8+水平升高更明顯，CD8+水平降低更明顯。不僅如此，NK 細胞作為免疫監視作用中的主要細胞類型，其活化水平體現出了機體殺傷腫瘤細胞的能力。本文中加用扶正消瘤方的術后患者NK細胞的活化水平提高更明顯，從而更利于患者免疫狀態的改善。考慮原因與方中黃芪、黨參等藥物的“扶正”作用內涵一致。不僅如此，觀察組的術后患者其血清中在腫瘤診斷方面具有特異性和靈敏性的CA242、CA724、AFP水平降低更明顯，尤其是血清AFP作為預測肝癌TACE+RFA術后無瘤生存率的獨立因素，是原發性肝癌診斷、治療、復發轉移預測中非常重要的腫瘤標志物[15]。這說明，加用扶正消瘤方的術后患者肝癌復發的風險降低，腫瘤發生轉移的可能性下降。

大量前期基礎研究證實，TACE及RFA作為一種侵入性操作，不可避免可致患者機體出現一定的應激反應，致體內氧化應激和炎癥介質水平明顯升高[16]。本文中，TACE+RFA術后患者血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT等炎癥相關指標均呈高表達。sB7-H3屬于Ⅰ型跨膜蛋白，最新研究發現，肝癌患者sB7-H3表達水平與腫瘤相關巨噬細胞的浸潤程度一致，與腫瘤的侵襲和轉移有關[17]；IL-1β、TNF-α、PCT是臨床常用的血清炎癥細胞因子，當發生應激反應時，其水平明顯升高；而隨著肝功能的提高，上述因子水平明顯下降，且以觀察組患者術后炎癥狀態改善更明顯。可以推斷，扶正消瘤方可能通過調控血清中sB7-H3、IL-1β、TNF-α、PCT水平而抑制致炎物質，更利于減輕機體術后的炎癥損傷，從而降低術后并發癥，改善預后。本文結果也證實，加用扶正消瘤方利于防止TACE+RFA術后患者HBV再激活。在1年復發率方面，治療組已經顯著低于對照組。因此，加用扶正消瘤方能降低術后患者的復發風險，更利于改善患者的遠期預后。當然，更長時間的隨訪，比如2年復發率，目前還在進行中。

綜上所述，扶正消瘤方 “扶正”與“消積”并舉，于Ⅰ期乙肝相關肝癌患者TACE+RFA術后應用，臨床效果理想。